Neurodagen 2022 - Multipel skleros

Sista Neurodagen 2022 handlade om MS - multipel skleros och hade fokus på senaste nytt om behandling och uppföljning. Denna kväll hade vi tre föreläsare som alla kom från MS-centrum på Sahlgrenskas Universitetssjukhus, Jan Lycke, Professor, Sofia Sandgren, specialist i neurologi och internmedicin och doktorand samt Igal Rosenstein, specialistläkare och doktorand.

 

Behandlingsutveckling
Jan Lycke berättade att han haft förmånen att vara med om den absolut största utvecklingen som skett inom neurologi som endast kan jämföras med den för Stroke. När Jan började som läkare kunde de endast ge symtomlindring till patienterna som kom till mottagningen, utvecklingen har gått framåt sedan dess.

När han på 70-talet började som läkare fick han lära sig en rad olika saker om sjukdomen MS som de idag vet är felaktiga. Bland annat fick han lära sig att sjukdomen kommer i skov och att det mellan skoven inte sker någon sjukdomsaktivitet alls. Idag vet de att om en patient inte får behandling så pågår det en ständig sjukdomsaktivitet och att endast en av tio nya inflammatoriska härdar ger ett skov. Han fick likaså lära sig att MS endast skadar myelinet, men idag vet de att även nervfibrer och nervceller skadas.

En stor framgång inom MS var när magnetkameran kom under tidigt 90-tal. Denna har genom åren varit minst lika betydelsefull som ryggvätskeprov för att kunna ställa diagnos, kartlägga aktivitet i sjukdomen och utvärdera behandlingseffekter förklarade Jan.

Sjukdomsmodifierande ­behandling
Inte bara magnetkameran kom under 90-talet utan även den första bromsmedicinen, ­Interferon Beta, som kom 1995. Efter detta har en rad olika mediciner tillkommit för behandling av MS. För några år sedan kom Ocrevus som första behandling för primär progressiv MS och tablettbehandlingen ­Mayzent för behandling av sekundär progressiv MS. De senaste åren har ett nytt preparat kommit som heter Vumerity som liknar Tecfidera men som har färre biverkningar och Kesimpta som ges i injektioner en gång i månaden och har samma effekt som Ocrevus och Mabthera. Under förra året kom Ponvory som är i tablettform och liknar Gilenya fast med färre biverkningar.

Jan berättade att i Göteborg har det genom åren gjorts läkemedels­prövningar där hundratals patienter deltagit. Han tryckte på vikten av att som patient delta i dessa prövningar. Det gör det möjligt för patienter att få chansen att testa nya effektiva läkemedel flera år innan de blivit tillgängliga på marknaden.

Behandlingsstrategier
Jan presenterade läkemedelsverkets riktlinjer för behandling av MS och förklarade att det finns två olika behandlingsstrategier, eskalerandebehandling och induktionsbehandling.

Genom den eskalerande behandlingsstrategin börjar de med en svagare och skonsammare behandling och gör kontinuerligt utvärdering av behandlingseffekten. Exempel på läkemedel som används som första behandling vid eskalerande behandlingsstrategi är Interferoner, Copaxone, Aubagio, Tecfidera, Vumerity, ­Gilenya och Ponvory. Om det trots behandling sker ny sjukdomsaktivitet med nya skov och/eller nya inflammatoriska härdar, kan det vara aktuellt att övergå till någon av de mer effektiva behandlingarna som Ocrevus, Mabthera, ­Kesimpta, och Tysabri.

Induktionsbehandling eller immunrekonstruktionsbehandling är en alternativ behandlingsstrategi. Det som sker är att sjukdomsaktiviteten snabbt kan brytas då immunförsvaret efter en eller två korta behandlingskurer hämmas. Detta leder ofta till långvarigt sänkt sjukdomsaktivitet. Induktionsbehandlingen ger en kraftfull hämning av immunsystemet som förhindrar fortsatt angrepp mot hjärna och ryggmärg och en normalisering av immunförsvaret när det byggs upp igen. Induktionsbehandlingarna utgörs av Kladribin (tablettbehandling), Lemtrada (dropp) och stamcellstransplan­tation. Riskerna skiljer sig åt mellan de olika behandlingarna. Kladribin ger oftast låga risker medan de två övriga behandlingarna kan leda till svåra biverkningar. Fördelarna med induktionsbehandlingarna är att det krävs få behandlingstillfällen och att sjukdomsaktiviteten kan hämmas under lång tid utan ytterligare behandling. Eskalerande behandling är dock den mest förekommande behandlingsstrategin.

NEDA
Jan gick vidare och talade kring NEDA (no evidence of disease activity), vilket betyder att det inte föreligger någon uppenbar sjukdomsaktivitet. Begreppet består vanligtvis av tre olika delar. Det skall inte förekomma skov eller nya förändringar på magnetkameraundersökningen, samt ingen försämring av din neurologiska status och funktionsförmåga.

Smouldering MS
Jan talade om smouldering MS (pyrande MS), vilket betyder att patienten har sjukdomsförsämring trots att den inte har skov eller några nya förändringar på magnetkameraundersökningen. Det finns då en underliggande sjukdomsprocess som behandlingar förmodligen inte kan komma åt. Den bakomliggande mekanismen är okänd men kan påverkas av livsstilsfaktorer såsom rökning. Det kan också bero på det medfödda immunförsvaret som ger upphov till skador i hjärnan som våra aktuella behandlingar inte kan komma åt, energi-/ metabola störningar eller åldrande med mera.

Perspektiv på framtiden
Han såg ljust på framtidens behandlingar och trodde att det då kommer finnas medicin för MS som är en kombination mellan antiinflammatorisk behandling och behandlingar som stimulerar återbildning av myelin och skyddar nervceller och nervfibrer. Likaså trodde han att det kommer forskas mer på hur kost och träning kan fungera gynnsamt på sjukdomsförloppet. Jan förklarade att de idag vet att fortsatt rökning har en påskyndande inverkan på försämring av sjukdomsförloppet och att de i framtiden kommer kunna se fler tydliga samband mellan livsstilsfaktorer, gener och sjukdomsförlopp.

Diagnostik och utvärdering
Sofia Sandgren tog sedan vid och föreläste kring förbättring av dia­gnostik och förbättrade metoder för utvärdering av behandling vid MS. Hon presenterade den utveckling av MS-vården som skett under de senaste årtiondena. Det har blivit bättre diagnostik, långtidsbehandlingar och likaså bättre metoder för utvärdering av långtidsbehandlingar.

Diagnoskriterier
Det har genom åren arbetats fram en rad olika kriterier för hur en MS-diagnos skall ställas och Sofia tog upp Poser-kriterierna som kom 1983 och som länge följdes. Huvudkriteriet i Poser-kriterierna innebar att det skulle finnas bevis på skada i centrala nervsystemet, det vill säga i hjärna och ryggmärg. Skadorna ska ha inträffat vid olika tidpunkter (spridning i tid) och påverkat olika områden i det centrala nervsystemet (spridning i rum). Poser-kriterierna innehöll också användandet av såväl att mäta nervledningshastighet i till exempel synnerven och användandet av lumbalpunktion för analys av ryggvätska.

Idag följer de McDonald-kriterierna, vilka kom 2001 men som reviderats ett flertal gånger, de som nu följs är de från 2017, förklarade Sofia.

Under tidigt 80-tal var den enda laboratoriemetoden som fanns för MS-diagnostik elektrofores på ryggvätska, som visade utfällning (band) av gammaglobulin i ett elektriskt fält. I slutet av det årtiondet kom den bättre metoden som kallas agaroselektroforesen. Denna ersatte den äldre pappers­elektroforesen vilket underlättade diagnosticeringen av MS då känsligheten ökade från 75 % till 90 %.

I den sista revideringen av ­McDonald-kriterierna från 2017 är användandet av de band av gammaglobulin som kan ses i ryggvätskeprov med som diagnoskriterier. Likaså har analysen av ryggvätska gått ytterligare framåt och istället för agaroselektroforesen så används idag isoelektrisk fokusering och vid behov även efterföljande immunblotting av immunglobulin G (antikropp i vårt inlärda immunförsvar) och/ eller immunglobulin M. Detta höjde känsligheten ytterligare till över 95 % och tack vare det kan förekomst av band på ryggvätska idag ersätta kriteriet ”spridning i tid” från Poser-kriterierna. Det krävs inte längre förekomst av symtom vid minst två olika tidpunkter. Däremot ”spridning i rum” finns kvar då det fortfarande krävs förekomst av symtom från centrala nervsystemet från minst två MS-typiska områden genom antingen klinisk neurologisk undersökning eller med hjälp av magnetröntgen.

Ryggvätska och magnet­röntgen
Sofia talade om vinsterna med att kunna analysera ryggvätska. Med hjälp av detta prov kan de se på de oligoklonala band, som består av antikroppar från B-celler. Dessa band är typiska för MS (över 95 %) och saknas hos friska individer, men kan förekomma vid vissa infektioner och autoimmuna sjukdomar.

Även magnetkameran har ­varit oerhört viktig för att kunna fastställa MS-diagnos och för att kartlägga den inflammatoriska aktiviteten i sjukdomen. När magnetkameran kom kunde sjukdomen upptäckas tidigare och tiden från debut till diagnos kunde förkortas från 7 år till 7 månader. Även Sofia tryckte på att ju tidigare en patient kommer in och får starta upp sin behandling, desto bättre sjukdomsutveckling.

Framtiden
Sofia talade om vad som kan tänkas komma i framtida diagnoskriterier, såsom kappa-fria lätta kedjor (KFLC eller kappa-­index). Dessa kan ses i ryggvätska och skulle kunna vara ett alternativ i stället för att mäta oligoklonala band på ryggvätska, då Kappa-­index mäts med en enklare, bättre och snabbare metod än oligoklonala band.

Långtidsbehandling
Hon talade om olika metoder för utvärdering av långtidsbehandling såsom magnetkamera, labb­prover, klinisk neurologisk undersökning och skovfrekvens. Med hjälp av magnetkamera kan de se om det tillkommit nya lesioner, om de som fanns blivit större och om det finns några kontrastladdade lesioner. De kan också se kortikala lesioner, mäta hjärnvolym och följa sjukdomen. Klinisk neurologisk undersökning görs för att kunna utvärdera eventuell funktionsnedsättning utifrån skala EDSS (expanded disability status scale), vilket är en funktionsskala över grad av funktionsnedsättning hos personer med MS som går från 0-10 (där 0 innebär symtomfri).

Neurofilament
Sofia förklarade att under 2010-­talet började de kunna använda sig av ryggvätskeprov för att se på neurofilament (nedbrytningsprodukt från nervceller) och på så sätt kunna se sjukdomsaktiviteten hos en patient. Vid axonal skada såsom vid MS läcker neuro­filament ut i den omgivande vävnaden och ryggvätskan. Den finns sedan kvar i veckor till månader. Koncentrationen av neurofilament i ryggvätska är mellan 50-100 gånger så hög som i serum (gulaktig, transparant vätska som har koagulerat och där det sedan tagits bort blodkroppar och koaguleringsvätska). Medan nivån av neurofilament är 20 % högre i serum jämfört med plasma (återstoden av blodet när celler tagits bort utan att blodet fått koagulera). Det vill säga, det är svårare att mäta neurofilament i blod jämfört med i ryggvätska (krävs känsliga metoder), men forskning har visat att det går och att det är en god korrelation mellan neurofilament i ryggvätska, serum och plasma förklarade hon. Sofia tryckte på att ett blodprov är betydligt mindre smärtsamt för patienten än upprepade lumbalpunktioner. De har sett att koncentrationen av neurofilament redan vid första tecknet på sjukdom kan förutsäga hur pass svår sjukdomen kommer att bli. Hon förklarade att de kan se en förhöjd nivå av neurofilament i alla stadier av MS, men att det är som högst vid skov eller ny MR-aktivitet. Vid en effektiv långtidsbehandling minskar nivåerna av neurofilament, både vid skovvis och progressiv MS.

Sofia sammanfattade sin föreläsning med att säga att med de framsteg som görs inom diagnostiken, så kommer de såväl tidigare som bättre att kunna diagnostisera sjukdomen. Detta kommer ge allt fler lindriga fall av MS och med en förbättrad diagnostik kommer också allt fler få rätt diagnos från början. Likaså kommer bättre utvärdering av behandlingar och uppföljning underlättas av återkommande magnetkameraundersökningar, prov på neurofilament och användandet av MS-­registret.

Biomarkörer
Igal Rosenstein talade kring aktuell forskning om biomarkörer i ryggvätskan som diagnostiska och prognostiska redskap vid MS. Han förklarade att allt som går att objektivt mäta och som på något sätt tillför information om normal eller onormal biologisk funktion går in under begreppet biomarkör. Exempelvis blod-/sockervärde, längd, vikt, blodtryck, antalet MS-plack vid magnetröntgen eller proteiner som mäts i ryggvätska.

Biomarkörer används för att kunna ställa en diagnos, se på sjukdomsaktivitet, ge en prognos och för att kunna utvärdera hur effektiv en behandling är. De biomarkörer som Igal fokuserade på i sin föreläsning var de som kan återfinnas i ryggvätska och blod.

Igal gjorde en gruppering av de olika typerna av biomarkörer utifrån vad som sker i kroppen vid MS. Antingen kan de se på själva antikroppsproduktionen (inflammation) som MS ger upphov till eller också se på nervskada. För att mäta inflammationen kan de antingen se på oligoklonala band, kappa-index eller immunglobulin M (IgM). För att se nervskada kan de mäta neurofilament light (NfL) eller glia fibrillary acidic protein (GFAp).

Igal förklarade precis som Sofia att de kan använda sig av biomarkören oligoklonala band (antikroppar från B-celler) för att ställa diagnos, men denna metod har begränsningar då den är tidskrävande på många sätt och inte heller helt pålitlig. Han förklarade att då behövs en annan metod som ökar såväl känsligheten som precisionen och då är kappa-index ett bra alternativ. Kappa-index är en markör som avspeglar överskottsproduktionen av fria lätta kappa kedjor vilka utsöndras av B-celler när dessa tillverkar immunoglobuliner. Förhöjd produktion av dessa i ryggvätskan brukar kunna ses vid olika inflammatoriska processer och även vid autoimmuna sjukdomar som MS. Kappa-index ger en exakt siffra och kan ses tidigt i sjukdomen.

Han gick sedan vidare och talade om neurofilament light (nedbrytningsprodukter från nervsystemet). Ju allvarligare skov, desto högre nivå av neurofilament i ryggvätska eller blod.

För att ställa en diagnos kan de använda sig av biomarkörerna oligoklonala band och kappa-
index. För att mäta sjukdomsaktivitet kan de se på neurofilament light. För att se prognos kan de använda sig av ett flertal olika biomarkörer såsom oligoklonala band, kappa-index, neurofilament light men också antikroppen IgM.

Immunglobelin M (IgM) är en antikropp som avspeglar en risk för att få en mer allvarlig sjukdom, förklarade Igal. De patienter som tidigt i sjukdomen har produktion av denna antikropp i ryggvätskan har större risk att få fler skov och en större risk för högre nivå av funktionsnedsättning. Har patienten såväl höga nivåer av IgM och neurofilament light tidigt i sjukdomen löper den större risk för att få en högre sjukdomsaktivitet inom två år från diagnos. På funktions­skalan EDSS kan de tydligt se att denna kombination gör att de patienterna löper större risk att hamna på en funktionsnivå 3 (måttlig påverkan på gångförmågan) och upp till nivå sex (beroende av gånghjälpmedel) på denna tiogradiga skala. Dessa patienter kan svara på eskalerande behandling, men de kan också vara aktuella för en mer effektiv behandling såsom någon av induktionsbehandlingarna för att stoppa förloppet så tidigt som möjligt.

Vi får tacka de duktiga föreläsarna för de otroligt intressanta föreläsningarna. De var mycket uppskattade av såväl mig som av de andra åhörarna.

Caroline Persson
Kompassen, Råd & Stöd