Peter Andersen svarar på frågor om als

Fråga 1:

Det har kommit många nya behandlingar inom Parkinson, MS och stroke exempelvis. Varför inte inom als?

Svar:
Det finns sannolikt flera skäl till att utvecklingen av nya behandlingar har gått mycket snabbare för andra sjukdomar än inom als:

• Det finns många fler patienter med stroke, MS och Parkinsons. Det är enklare att hitta lämpliga patienter till experimentella behandlingsstudier (vid utvärdering av en ny behandlingsmetod är det viktigt att testpersonerna är lik varandra), marknaden för ett nytt läkemedel mot till exempel Parkinsons sjukdom är mycket större (läkemedelsbolagen kommer kunna tjäna mer på ett parkinsonläkemedel än ett als-läkemedel)
• Andra sjukdomar får mycket mer uppmärksamhet i media (och därmed forskningsresurser)
• Tidigare har man ofta betraktat als som en sjukdom med en biologisk förklaring (orsak). Detta är sannolikt ett av skälen till att nästan alla experimentella behandlingsförsök har misslyckats. En modern syn på ALS är att det rör sig om flera (många?) olika biologiska sjukdomsprocesser som kan drabba de motoriska nervsystemen i hjärnbarken, hjärnstammen och ryggmärgen. Då skademekanismen kan vara olika mellan patienter som till synes liknar varandra, blir det svårt att ta fram mer effektiva läkemedel om man inte beaktar de bakomliggande biologiska processerna. Vissa läkemedel inverkar kanske bara på vissa processer och inte på andra.
  
  Stöd för denna teori har vi främst fått från genetisk forskning som visar att det finns över 30 olika sjukdomsanlag som predisponerar (= ökar en persons risk att insjukna i als) för als. Flera av dessa sjukdomsanlag (t ex anlagen med namnen SOD1, TBK1, OPTN, FUS) involverar kände biologiska system i nervceller medan andra sjukdomsanlag (t ex C9orf72) har okända funktioner hos friska.
  
  Man kan indela de i dag kända 37 sjukdomsanlagen i 5 huvudgrupper baserad på hur vi tror de medför skador på nervsystemet.
  
  Mycket viktigt att beakta är att sjukdomsanlagen har olika fördelning i olika befolkningsgrupper: medan t ex SOD1 mutationer är vanliga bland belgiska, italienska, finska, isländska, svenska och polska patienter, är SOD1 mutationer ovanliga hos patienter i Holland, Schweiz, Storbritannien, Irland och Portugal. Vi kan nu visa att den genetiska ”arkitektur” för als är mycket olika i olika europeiska länder (t ex är Island helt annorlunda än Norge och Sverige, och Belgien liknar inte alls Holland även om man skulle tro det).
  
  Sådana skillnader har man inte beaktat i tidigare läkemedelsstudier (eller i registerstudier). Läkemedelsindustrin håller nu på att ta fram en rad nya läkemedel som tar hänsyn till patientens bakgrund och typ av als-sjukdom. Dessa läkemedel kommer i första hand bara att utvärderas på patienter som har just den typ av sjukdomen som läkemedlet TEORETISK ska verka på. När detta är sagt har både vi och forskargrupper i Florida och Kanada identifierat en rad ämnen som tycks vara gemensamma för alla eller nästan alla som drabbas av als. Bland dessa är felveckad SOD1-protein inne i nervceller som Thomas Brännström och Karin Forsberg vid Norrlands universitetssjukhus har visad finns i nervcellerna hos alla vår obducerade als-patienter (detta betyder inte att felveckad SOD1 finns hos alla typer als-sjukdom då Karin och Thomas inte har haft tillgång till obduktion på patienter med alla typer av als-sjukdom). Andra forskare tror inte att felveckad SOD1 alltid är så viktigt, istället är det kanske proteinet TDP43 som är ”skurken”. Vi har dock lyckats övertyga läkemedelsindustrin att de kommande åren utvärdera en rad nya behandlingar där flera är superspecifika för felveckat SOD1-protein.

Fråga 2:

Jag är anhörig till i dag två avlidna personer med ALS, som var halvsystrar med samma mor, mor insjuknade i frontallobsdemens. De insjuknade på olika sätt. Jag förstår att det är ärftligt, men hur stor del av alla fall är ärftliga? Bör man vara orolig som släkt i rakt nedstigande led? Bromsmedicin: Finns det studier om de hjälper överhuvudtaget?

Svar:
Ang ärftlighet: Cirka 5-10 procent av patienter med diagnosen als kan berätta om en närstående släkting med samma sjukdomsdiagnos. Dessa patienter kallar vi för familjär als(FALS). Övriga betecknas isolerad eller sporadisk als(SALS).
MEN, om man utför DNA-analyser för kända als-gener på ett stort antal SALS och FALS patienter kan man i flertalet europeiske befolkningsgrupper hitta att 15-30% av alla patienter med FALS är bärare av sjukdomsanlaget vi kallar för C9orf72, men även 1-10% av patienter med SALS är bärare av C9orf72-sjukdomsanlaget!

Det finns sannolikt flera skäl till att den genetiske predisposition inte alltid är synlig (t ex att föräldrarna avled unga i en olycka eller annan sjukdom, felaktig diagnos, adoption, nedsatt sjukdomspenetrans - det vill säga att ett sjukdomsanlag inte alla medför sjukdom). Flera av de sjukdomsanlag vi har identifierad sedan 1993 är så kallade pleiotropa det vill säga kan ibland (varför vet vi inte) medföra andra sjukdomar, oftast pannlobsdemens (FTD, fronto-temporal demens). Det går att DNA-testa om en patient är bärare av ett av dessa sjukdomsanlag. Identifieras ett sjukdomsanlag hos en patient är det möjligt att erbjuda patientens närmaste anhöriga (t ex vuxna barn, syskon) att efter genetisk rådgivning få testat om de skulle vara bärare av samma sjukdomsanlag (s k presymtomatisk genetisk testing). Observera att det naturligtvis är 100% frivilligt att få utfört en sådan presymtomatisk DNA test, att testning alltid bör föregås av noggrann genetisk rådgivning (vi rekommenderar minst två samtal hos en rådgivare som är välbekante med als- och FTD-sjukdomarna) och – vilket ibland missas – att resultaten av DNA analysen på patienten i släkten måste finnas tillgänglig (inför presymtomatisk DNA test av anhöriga måste man veta vilken gen som är sjukdomsframkallande i just denna familj).

Sjukdomspenetransen (= den andel av personer som är bärare av ett sjukdomsanlag som utvecklar sjukdomen) varierar från sjukdomsanlag till sjukdomsanlag. Det går alltså inte att bedöma en persons risk med mindre man har kännedom om vilken sjukdomsgen som de sjuka har haft. En ytterligare faktor är så kallade modifierande gener. Dessa är ärftliga anlag som inverkar på hur sjukdomsanlagen medför sjukdom. På 90-talet upptäckte vi att flera patienter som hade samma SOD1-sjukdomsanlag (som orsak till deras als-sjukdom) hade helt skilda sjukdomsförlopp (där några levda mer än 20 år med sjukdomen). I en rad forskningsprojekt kunde vi visa att vissa patienter är bärare av ärftliga anlag som skyddar mot als-sjukdomen eller medför att sjukdomen utvecklas senare i livet eller att sjukdomen utvecklar sig mycket saktare. Fem sådana ”skyddande anlag” har identifierats, de tycks på olika sätt ha en bromsande verkning på als-sjukdomsprocessen. Upptäckten av dessa bromsande anlag är ytterst viktig för utveckling av nya läkemedel.

Ang bromsmediciners effekt:
Riluzol (rilutek) registrerades augusti 1996 hos läkemedelsverket för behandling av als. Vi är alla mycket medvetna om att det inte rör sig om en ”penicillinkur” som återställer patienten eller får stop på sjukdomsprocessen. Det man kan mäta i flera studier på ett mycket stort antal patienter är att gruppen som behandlas med riluzol som grupp klarar sig bättre än den grupp patienter som inte behandlas med riluzol. Men det går inte att säga att riluzol har betydande effekt hos en enskild patient. Det finns många typer als-sjukdom och vi vet inte om riluzol har effekt på alla typer.

Edaravone/Radicava/Radicut är ett gammalt japansk läkemedel mot stroke som förre året registrerades i USA för behandling av als. Detta har fått mycket uppmärksamhet. Tyvärr har Edaravone bara utvärderats i små och korta studier på patienter i Japan och vi vet i dag inte om Edaravone t ex förlänger överlevnadstiden. I den japanska studie där man observerade en viss effekt på motoriken (efter 6 månaders behandling) var det bara en mycket liten undergrupp av patienter som hade denna effekt. Edaravone hade ingen mätbar effekt hos flertalet japanska patienter.

Den europeiska als-forskarförening ENCALS skrev 2017 till det japanska läkemedelsbolaget Mitsubishi T Pharma med en uppmaning om att göra en större och längre studie med edaravone på patienter i Europa. Vi inväntar svar.

Fråga 3:

Om man har förhöjd neurofilament i ryggmärgsprov är det lika med als?

SVAR:
Det finns tre typer neurofilament (NF) med beteckningarna L, M och H. De ingår i nervtrådernas skelett i centrala nervsystemet. En skada på nervsystemet ger därför ökad halt av NF i ryggmärgsvätskan, som går att mäta mycket exakt. Olika sjukdomar i nervsystemet medför förändringar i halten av NF i ryggmärgsvätskan.
Flertalet patienter med als har en moderat ökning, enstaka en kraftig (detta är ofta patienter med mycket spasticitet). Normal halt av NF i ett ryggmärgsvätskeprov talar emot en ALS diagnos (men utesluter det inte: har en patient en mycket sakta sjukdomsutveckling kan halten vara på nivå med friska personer).

Vi tycker att mätning av halten av NF bör ingå som en del av standardundersökningen för en person med misstänkt motorneuronsjukdom.

Observera att NF kan mätas på lite olika sätt och det går inte alltid att jämföra resultaten från olika laboratorier! Det nya är att flera laboratorier håller på att ta fram metoder så NF även kan mätas i blodplasma.

Fråga 4:

Varför pratas så lite om kostpåverkan på ALS och forskas så lite? Min fru har haft ”snabb” ALS sedan 12 år. Hon är vegan och äter helst råkost huvudsakligen baserade på gröna blad och frukt med lite tillskott av blåbär, chlorella med mera.

SVAR:
Att kosten spelar en viktig roll vid ALS tror jag alla är överens om. I alla studier ( t o m på möss som har fått transplanterat en ALS sjukdomsgen från en patient) är mätning av vikten allt avgörande för prognosen!

Det finns flera registerstudier (t ex från Holland, Irland och Tyskland) som klart visar på ”vikten av vikten”:

• personer som är mera ”robusta” (större midjemått) tycks ha klart LÄGRE RISK att drabbas av als (och personer med lång och smal kroppskonstitution en högre risk)
• patienter som drabbas av als som förmår att hålla vikten har bättre prognos (= klarar sig bättre i längre tid).

Nästan alla mina långt-levande patienter med als har varit ”robusta individer”.

Från diagnostillfället uppmanar vi alla våra patienter att sluta med statinbehandling (om patienten har det med undantag om patienten har en samtidig svår kolesterol hjärtsjukdom), äta rikligt och gärna gå upp flera kg i vikt. Enstaka patienter har gått upp både 5-10 kg eller mer.

Vi har i dag två dietister i kliniska als-teamet vid Norrlands universitetssjukhus. Alla patienter erbjuds samtal med dietisterna.

Både vi och ALAS forskargruppen på Huddinge har studerat fettämnen hos patienter med ALS sjukdom. Det är dock fortfarande oklart mer exakt vilka fettämnen som är så viktiga.

Det pågår behandlingsstudier bland annat i Tyskland (Ulm), Frankrike och USA där man ger patienter med ALS en special kost rik på kalorier och gör samma vetenskapliga utvärdering som vid en läkemedelsprövning.