”Från kunskaper och idéer till nya läkemedel mot MS” - World MS Day 2022

Den 30 maj uppmärksammades internationella MS-dagen med en föreläsning på Dalheimers hus. Föreläsare för kvällen var Oluf Andersen, tidigare adjungerad professor men fortfarande forskargruppsledare vid Institutionen för Neurovetenskap och Fysiologi på Göteborgs Universitet och Markus Axelsson, överläkare och docent på Sektionen för klinisk Neurovetenskap vid Institutionen för Neurovetenskap och Fysiologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Kvällen var välbesökt och föreläsarnas ämnen uppskattade. Detta var första gången sedan 2019 som vi kunde ha denna föreläsning på plats.

 

Ur mikroskopets synvinkel

Oluf visade hur vävnaden i hjärnan och ryggmärgen kan skilja sig åt före ett skov och efter om man ser på dem under mikroskop. Han förklarade hur det går till när immunförsvaret angriper det isolerande höljet kring nervtrådarna, myelinet. Vid ett skov strömmar det under några veckors tid in stora mängder med T- och B-celler via artärer och tunna vener till hjärnan, vilka angriper myelinet och orsakar inflammationer. Denna ansamling av inflammationsceller bildar ett plack vilket kan gå tillbaka, men utan behandling kan ärrvävnad uppstå så att det bildas ett bestående plack. Inflammationen är riktad mot myelinet som isolerar och skyddar våra fina nervtrådar. Oftast kan myelinet återskapas från myelinbildande celler (stamceller), men nervtrådar kan ha tagit skada och hjärnan kan inte ersätta förtvinade nervtrådar. Oluf visade en förstoring av en sådan tunn ven med omgivande inflammation där man kunde se fläckvis utspridda vita blodkroppar.

Ärftlighet

Han talade vidare om ärftliga riskfaktorer som styr vårt immunförsvar och ökar risken för att utveckla MS. Till att börja med är risken att överhuvudtaget drabbas av MS låg och mätt i procent i populationen är risken endast 0,2 %. För ett vanligt syskon, tvåäggstvilling eller barn till en person med MS ligger den ökade risken på 2–4 %. Risken går sedan upp om du är enäggstvilling, men trots att man delar så lika DNA ligger den ökade risken ändå endast på runt 25 %. Genetik påverkar absolut risken, men vid sällsynta fall då båda föräldrarna har sjukdomen, så är den ökade risken ändå inte högre än strax över 30 % förklarade Oluf.

Yttre faktorer och ärftliga riskfaktorers samverkan

Oluf gick vidare och tittade närmare på vilka gener som skulle kunna styra risken för att drabbas av MS. Av de 3 000 gener som styr immunförsvaret så påverkar cirka 250 gener risken för att drabbas av sjukdomen. Av dessa 250 gener så är HLA-genen den viktigaste och av dessa har vi ett tjugotal varianter.

Vissa HLA-gener ger en något ökad risk, medan vissa har en skyddande inverkan som minskar risken att drabbas av MS. Vi har alla dubbla uppsättningar, en från mor och en från far. Så beroende på vilken HLA-uppsättning du har, så påverkar den din risk för att drabbas av just MS. Gentypen HLA-DR15/15 ger en trefalt ökad risk, men det är viktigt att komma ihåg att risken i sig att drabbas av sjukdomen endast ligger på 0,2 %, så även om man råkar ha denna gen är risken ändå låg. Kombinationen gen och miljö kan påverka om man utvecklar MS eller inte. Oluf talade om riskgener, skyddande gener och hur de påverkar utveckling av MS. Har du en skyddande gen så behöver inte till exempel rökningen ge dig en ökad risk för MS. Däremot om du har en viss riskgen och dessutom röker, så ökar risken att utveckla sjukdomen.

Epstein-Barr virus

Epstein-Barr viruset (EBV) är ett DNA-virus som tillhör herpesfamiljen och som orsakar körtelfeber. Hela 95 % av befolkningen har någon gång fått detta virus, men för de som har MS så har 100 % haft det. Forskning har visat att har man haft EBV-infektion men inte fått den förrän i tonåren så närmast tredubblas risken att senare i livet utveckla MS.

Oluf berättade om en studie gjord på sambandet mellan EBV-infektion och MS utifrån frysta blodprov från amerikanska arméns biobank från rekrytering och hälsokontroller. Utifrån de tiotusentals prov de hade att välja mellan så valde de 800 individer som senare utvecklat MS. I blodproven analyserade man neurofilament som frigörs från skadade nervceller och en minimal andel av dessa neurofilament kommer sedan ut i blod och kan mätas med en ny extremt känslig analysmetod. De analyserade även antikroppar mot EBV-infektion. De amerikanska forskarna kunde se att hos en liten grupp som inte haft EBV-infektion så hade de ingen ökad halt av neurofilament i blodet, men efter infektionen kunde de se en ökad halt hos de som senare utvecklade MS. Slutsatsen kunde då dras att infektion av Epstein-Barr virus alltid ligger före första symtom på MS.

Immunhämmande behandling

Oluf förklarade att forskningen inte helt vet vad som från första början orsakar angreppet av immunförsvaret. Inte heller om inflammationen är riktad mot myelinet, myelinskidan, virus eller om det sker korsreaktioner och hur detta styrs av våra gener. Han sade att det inte heller är ett krav att veta orsaken för att kunna testa inflammationshämmande behandlingar mot sjukdomen. Det underlättar dock om de vet vilka celler i immunförsvaret som är de aktiva i själva angreppet av myelinet, eftersom behandlingen då kan sättas in mot just dessa celler.

Första immunhämmande medlet beta-Interferon (Betaferon) godkändes i USA 1993 och kom till Sverige 1995. Fram till dess fanns endast olika kortisonpreparat som avkortar skoven något, men saknar långtidseffekt. Sådana kortisonpreparat används även idag rutinmässigt för skovbehandling. Under en behandlingstid på två år visade det att beta-Interferon minskade antalet skov med över 30 %. Några år senare kom bland annat Copaxone. Tack vare att beta-interferon och Copaxone infördes så kunde debuten av sekundär progression sannolikt fördröjas, men i det långa loppet var det osäkert om de kunde fördröja själva progressionen när den först börjat. Beta-Interferon och Copaxone kallas första generationens förloppsmodifierande MS-mediciner.

NEDA

Markus Axelsson återkopplade till det som Oluf avslutat med och förklarade att de tidiga behandlingarna gjorde att antalet skov förväntades gå ner, men att det då fortfarande var okänt om de kunde ge någon effekt på fördröjning av progression. Av de som påbörjade dessa behandlingar på den tiden så är det cirka 7 % som fortfarande står kvar på den medicinen idag men att de flesta gått över till modernare behandlingar.

Markus förklarade att nu mäts bromsmedicinernas effekt i så kallat NEDA (no evident disease activity), vilket betyder att du inte uppvisar någon uppenbar sjukdomsaktivitet med de mått som idag regelbundet mäts. NEDA består av olika delar och man skall inte se några tecken på aktivitet på någon av dem. Du skall inte ha haft några nya skov, ökat handikapp eller nya förändringar i det centrala nervsystemet på magnetkameran (MR).

Behandlingsvägar - fördelar och nackdelar

Det finns två grundmodeller för att behandla sjukdomen; eskalerande- eller induktionsbehandling. Eskalerande behandling är idag den vanligaste, där de sätter in behandling som är skonsam och långvarig. Under eskalerande behandlingar finner du Interferoner, Copaxone, Aubagio, Tecfidera, Fingolimod, Tysabri, B-cellterapier med mera.

Induktionsbehandling däremot är hård och effektiv men har generellt fler biverkningar och går inte att avbryta efter att den startats. Här ingår Mavenclad, Lemtrada och stamcellstransplantation. Risken med denna typ av behandling är att patienter som hade klarat sig på en snällare behandling blir överbehandlade och att de får onödigt svåra biverkningar. Fördelarna är dock många med en induktionsbehandling, då man med få behandlingstillfällen kan stoppa sjukdomen tidigt eller till och med möjligen bota den.

Vid utvärdering av effekt av behandlingsmetod ser man först om det skett någon försämring i form av nya skov, progression av symtom med mera. De kan också använda sig av MR för att se om det finns någon inflammatorisk aktivitet eller ärrbildning. MR är ett effektivt sätt att kunna upptäcka försämring tidigt och kunna följa patienten över tid, men det är resurskrävande. De kan också se det med hjälp av kemiska markörer såsom prov på neurofilament genom ryggmärgsvätska eller blod. Fördelarna med detta testsätt är många, men att ta prov på ryggmärgsvätska kan vara smärtsamt för patienten.

Markus tryckte på att läkemedel visserligen är dyra, men att sjukdom är dyrare. Det är inte värt att snåla på läkemedel utan bättre att ge patienter de dyra läkemedlen tidigt i sjukdomen förklarade han. Anledningen till att det är dyrt med läkemedel är för att processen för att få fram ett färdigt läkemedel ut på marknaden är lång och rigorös. Många tester måste göras för att farliga biverkningar med mera skall undvikas såsom vid läkemedlet Neurosedyn. Detta är såväl en mycket lång som kostsam process att framställa. Den tar fler år och kostar flera miljarder. De pengarna behöver bolagen få tillbaka med råge eftersom de behöver investera i nya satsningar eftersom patentet på läkemedlet kommer att gå ut. Bolagen har dessutom som ett övergripande mål att generera vinst.

Blockerande behandling

Markus gick igenom blockerande behandling som hindrar att immuncellerna rör sig. I denna grupp ingår Tysabri som var den första som kom ut på marknaden. Denna blockerar lymfocyterna från att ta sig in i centrala nervsystemet. Lymfocyterna är kroppens främsta försvar och angriper inkräktare. Vid MS angriper de kroppens egna celler då immunförsvaret är överaktivt, så lymfocyterna misstolkar våra egna celler som angripare. Detta läkemedel minskar risken för skov med upp till 68 % och minskar risken för att få en bestående försämring med 42 %. Läkemedlet ges i sprutform var 6:e vecka. Risken med Tysabri är att patienten på grund av medicineringen blir infektionskänslig då den står utan skyddande lymfocyter och då riskerar att bli angripna av virus. Det var detta som skedde när Tysabri 2005 drogs in tillfälligt världen över då två fall av PML (ett i vanliga fall ofarligt virus) orsakat två personers död. Läkemedlet återintroducerades men denna risk kvarstår och dessa patienter följs idag noggrant med tanke på det. På grund av detta ges inte läkemedlet till patienter som uppvisar JC-virus, då de då riskerar att bli sjuka.

Nästa behandlingsgrupp är Shingosine 1 receptorermodulatorer (S1P-modulerande receptorer). Dessa blockerar inte lymfocyter från att komma in, utan ut. Det finns fem S1P-receptorer i våra kroppar som återfinns i hjärtat men framför allt i lymfknutor. Lymfocyterna patrullerar runt i kroppen för att upptäcka angrepp och genom att använda denna typ av mediciner så kan man blockera så att lymfocyterna inte kan ta sig ut igen när de patrullerat in i lymfknutan. Markus förklarade att det finns tre sådana läkemedel på marknaden, Fingolimod (Gilenya), Siponimod (Mayzent) och Ponesimod (Ponvory). Dessa mediciner påverkar Shingosine 1 receptorerna lite olika.

Destruerande antikroppar

Dessa kallade Markus för ”Kungen bland B-cells-behandlingar” och där ingår Rituximab, Ocrelizumab och Ofatumumab eftersom de idag är den vanligaste behandlingsstrategin. Dessa mediciner ger sig på själva ytstrukturen på B-cellerna membranprotein CD-20 och dödar dessa immunceller.

Den mest kraftfulla medicinen för att förstöra immunceller är Alemtuzumab (Lemtrada) förklarade Markus. Denna slår ut såväl B-cells- som T-cellsförsvaret så att dessa bygger upp sig på nytt igen. Detta är en infusionsbehandling som ges under fem dagar och upprepas sedan efter ett år. Denna behandling är i nivå med stamcellstransplantation och ger effekt på lång tid, kanske till och med en livslång effekt. Baksidan med denna mycket effektiva behandling är att en tredjedel av patienterna utvecklar en annan autoimmun sjukdom, oftast sköldkörtelpåverkan. På grund av den stora risken att utveckla annan autoimmun sjukdom så används Lemtrada väldigt sällan idag i Göteborg.

Övriga tablettbehandlingar

Markus gick vidare till övriga tablettbehandlingar, där Tecfidera med det aktiva ämnet Dimetylfumarat är det mest använda idag och som lanserades först. Han berättade kring hur detta ämne kom att användas inom medicinen. På 1950-talet upptäckte en tysk biokemist ett nytt användningsområde för Dimetylfumarat. Detta användes i livsmedel som konserveringsmedel och som konserveringsmedel på lädervaror från Kina för att de inte skulle ta skada under den långa transporten. Biokemisten upptäckte att när medlet kom i kontakt med huden såsom när man satt i en soffa behandlad med detta ämne, så uppstod kraftig hudirritation. Han drog då slutsatsen efter mycket testande att Dimetylfumarat som inte var skadligt vid förtäring kunde användas i medicin mot Psoriasis. Med tiden utvecklades även bromsmedicinen Tecfidera med samma aktiva ämne som på ett skonsamt sätt fungerar vävnadsskyddande. Tecfidera tas i tablettform, en tablett två gånger dagligen.

Nästa läkemedel som kom inom denna grupp var Aubagio (Teriflunomide) som tas en gång per dag. Aubagio är en variant av läkemedlet Arava som ges till patienter med Ledgångsreumatism (RA). Medicinen påverkar B- och T-cellerna på så sätt att det aktiva ämnet blockerar det enzym som cellerna behöver för att kunna dela sig. Medicinen har visat sig vara effektiv på såväl sjukdomsprogression som på minskning av MR-förändringar och uppkomst av skov.

Den senaste behandlingen som kommit inom detta område är Mavenclad (Cladribine). Läkemedlet är inte nytt i sig utan introducerades först under namnet Movectro för skovvisförlöpande MS, men då det inte ansågs säkert drogs det år 2010 tillbaka. 2017 introducerades medicinen under namnet Mavenclad och är en mildare version av induktionsterapi. Denna påverkar såväl T- som B-cellerna på så sätt att den slår ut immunförsvaret och låter det sedan bygga upp sig igen för att ett år senare göra om det igen med resultat att det bildas nya friska celler. Detta för att sjukdomen kan gå in i en lugn fas och progressionen stoppas. Mavenclad är en immunrekonstitutionsbehandling som tas i tablettform under korta behandlingsperioder och ger långtidseffekt. Medicinen kan ge lymfopeni, vilket är för få lymfocyter i blodet som i det långa loppet kan ge blodsjukdomar, men i detta fall är det övergående.

Markus avslutade med att tala om ett läkemedel som nu testas på Sahlgrenska vid pyrande MS och som kanske kan ges för såväl skovvisförlöpande MS som progressiv MS. Läkemedlet heter Brutons tyrosinkinashämmare (BTKi) och påverkar B-cellerna på så sätt att de blockerar Brutons tyrosinkinas vilka har en avgörande roll i B-cellsutvecklingen då det är avgörande för överföring av signaler. Detta är det första läkemedlet som skulle kunna ha effekt på långsamt expanderade lesioner. Likaså kan den kanske ge effekt på inkapslade och svåråtkomliga inflammationer. De tror och hoppas att denna medicin skall kunna stoppa såväl progression i sjukdomen som den långsamma förtvining och nedbrytning av nervcellerna i nervsystemet som MS medför.

Vi tackar våra duktiga föreläsare Oluf Andersen och Markus Axelsson för deras intressanta och informativa föreläsningar.

Caroline Persson

Kompassen, Råd & Stöd