Mutationer i KIF5A-genen kan ge fyra olika neurodiagnoser

Forskargruppen i Umeå har tillsammans med en forskargrupp vid universitet i tyska Ulm spelat huvudrollerna i upptäckten av resultaten vid mutationer i KIF5A-genen hos patienter med ALS.

Dessa nya forskningsresultat har publicerats i tidskriften Brain den 12 januari 2018 och betecknas av Umeåneurologen Peter Andersen som klart intressanta.

- Att olika sorters mutation i olika delar av samma viktiga KIF5A-gen kan ge upphov till fyra olika neurologiska sjukdomar, med olika symtomatologi och prognos, är intressant ur en biologisk kunskapssynpunkt, säger professor Andersen. Det handlar om ALS, CMT2, HSP2 och NEIMY.

- Det kommer med all sannolikhet att ha betydelse för en framtida tänkbar behandling, eftersom ett läkemedel utvecklat för att ersätta KIF5A-proteinet eventuellt också kan ha effekt mot fler sjukdomar. Detta är också ett exempel att forskning om ALS kan öka kunskapen om andra sjukdomar och vice versa, betonar Peter Andersen.

Bakgrunden till forskningsupptäckten

KIF5A-genen finns på kromosompar nummer 12 hos alla människor. KIF5A-genen kodar eller innehåller ritningarna till bildningen av proteinet KIF5A. KIF5A-proteinet har som normal funktion att transportera ämnen inne i nervtrådarna från nervcellskroppen och ut till synapsen och tillbaka igen. KIF5A-proteinet kan liknas vid en vagn efter en lastbil, som kan transportera olika sorters last.
Ärftliga förändringar, mutationer i KIF5A-genen har tidigare hittats hos patienter med tre andra neurologiska sjukdomar. Det handlar om en typ av polyneuropati (Charcot-Marie-Tooths sjukdom, CMT typ 2), om Hereditär spastisk parapares (HSP2) och hos barn med det mycket ovanliga neurologiska missbildningssyndromet NEIMY.

- KIF5A-genen är en mycket stor gen med många delar, så kallade exoner. Mycket intressant är att patienterna som drabbas av polyneuropati typ CMT2 och HSP2 har en mutation i första delen av KIF5A-genen medan barnen med NEIMY-syndromet har mutationer i mellersta delen, berättar Peter Andersen och fortsätter:

Mutation i sista delen av genen

-Vi har nu upptäckt att både patienter med sporadisk ALS och patienter med ärftlig familjär ALS kan ha mutationer i sista delen av KIF5A-genen, säger peter Andersen och gör en liknelse med att KIF5A-proteinet kan ses som en lastbilssläpvagn. Då har patienter med CMT och HSP en skada på släpvagnens framaxel, NEIMY barnen har en skada på släpets kaross och ALS-patienter har punktering på ett bakhjul och skador på lastförankringsöglorna, säger Peter Andersen.

Upptäckten av KIF5A är av särskilt intresse av flera skäl enligt professor Peter Andersen:

1 Transportfunktion påverkas avsevärt

För det första att alla mutationer vi hittat i våra studier hos ALS-patienterna från Sverige, Tyskland, Portugal och Schweiz är i del 26 och 27 av KIF5A-genen. Studier av cellinjer från patienter med sådana mutationer visar att KIF5A-proteinets normala transportfunktion inne i nervtrådar påverkas avsevärd vid förekomsten av en mutation.

2 Två typer av mutationer i KIF5A-genen

För det andra har vi identifierad två helt skilda typer av mutation i KIF5A-genen hos våra ALS-patienter:

En grupp patienter har s.k. splice-site-mutationer (3 olika sådana har vi identifierat). Vid en splice-site-mutation sker en ändring i längden (storleken) på KIF5A proteinet, genom att en del av proteinet tas bort (proteinet, "släpvagnen" blir kortare och kan inte transportera samma lastmängd).

Den andra mutationen är mycket vanligare och har överraskat oss. Det handlar om att en så kallad SNP tycks ha direkt samband med risken att drabbas av ALS. (SNP eller "SNIP" är en liten lokaliserad förändring i arvsmassan och människans arvsmassa innehåller cirka 3,5 millioner SNP'r. De finns för att ge naturen mångfald och antas oftast inte att ha samband med sjukdom. Enstaka andra SNP'r har tidigare satts i samband med vissa sjukdomar).

I denna studie har vi hittat mycket starkt stöd för att en SNP med beteckningen rs113247976 (namnbeteckningen kan ses som en GPS-positionsadress inne i arvsmassan) har ett mycket starkt samband med risken att drabbas av såväl sporadisk som familjär ALS. SNP rs113247976 medför en aminosyraförändring inne i KIF5A-proteinet, men med bibehållen totallängd (Det vill säga proteinet, "släpvagnen" har normal storlek men det går inte att surra fast lasten eftersom hälften av lastförankringsöglorna är trasiga).

3 SNP-förändring i arvsmassan

Det tredje intressanta skälet är att ovannämnda SNP rs113247976, finns hos flera procent av normalbefolkningen med stor variation mellan befolkningar (upp till 6 procent i Finland som ett exempel). Vi hittar en kraftig ökad förekomst bland speciellt nordiska ALS-patienter. Ytterligare studier för att fastställa den exakta frekvensen av SNP rs113247976pågår. Kan aktuella resultat bekräftas, är SNP rs113247976 i KIF5A den vanligaste kände faktor till ALS. Alltså vanligare än mutation i C9orf72 eller SOD1-genen.

4 helt utan lastförankringsöglor

En fjärde intressant upptäckt är att en patient i ALS-studien hade SNP rs113247976 i båda KIF5A anlagen (alla människor har två KIF5A-anlag, en vardera på kromosom nummer 12. Men en svensk ALS-patient hade alltså rs113247976 i båda generna (proteinet, "släpvagnen" är helt utan lastförankringsöglor). Övriga ALS-patienter hade bara rs113247976 på det ena av sina KIF5A gener, den andra var helt normal.

5 Sporadisk ALS kan ha genetisk orsak

Den femte intressanta iakttagelsen är att några av patienterna med SNP rs113247976 var även bärare av andra sjukdomsanlag, som vi sedan tidigare vet kan ge ALS. Hos andra patienter har vi inte hittat andra förändringar i arvsmassan än just SNP rs113247976. Denna observation talar för att rs113247976 i sig är ett relativt "svagt" ALS-sjukdomsanlag och främst samverkar med andra faktorer inklusive andra (ännu okända) faktorer. I ovannämnda patient med dubbel SNP rs113247976-anlag, var dessa anlag sannolikt enda orsaken till denna patients ALS-sjukdom. Patienten hade nedärvt ett SNP rs113247976-anlag från sin mor och ett liknande anlag från sin far. Föräldrarna fick inte ALS och patienten med dubbla anlag hade därför diagnosen sporadisk ALS. Detta är ytterligare ett exempel på att patienter med sporadisk (isolerad) sjukdom, kan ha en genetisk orsak.