Viktig orsaksupptäckt av världsledande svensk als-forskargrupp

Sedan 1992 jobbar en forskargrupp vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus (NUS) intensivt med att hitta orsakerna till den förlamande och dödliga neurologiska sjukdomen als. Cirka 200 personer per år i Sverige får diagnosen och det var als som till exempel de svenska TV-personligheterna Maj Fandt och Ulla-Carin Lindquist dog av och som astrofysikern Stephen Hawking är sjuk i.

DNA hos de som levde länge

I samarbete med forskare i Irland, Holland, USA och Belgien jämförde Umeåforskargruppen blodprov och uppgifter om symtombild från ett mycket stort antal patienter med als från olika länder. Av särskilt intresse för studien var patienter med mycket lång överlevnadstid och flera sådana finns i Sverige. I studien har de sökt efter delar av DNA, som bara finns hos patienter med lång överlevnadstid och inte hos patienter med kort överlevnadstid.

Här är de tre betydelsefulla insikterna

Efter mycket omfattande analyser, först på zebrafisk och möss med als och senare på prover från patienter, har nu tre upptäckter gjorts av als-forskarna i Umeå:

1. Enstaka als-patienter har mutationer i genen för EphA4 och de har mycket lång överlevnadstid.
2. För als-patienter som har nedsatt halt av ett normalt EphA4-protein, börjar sjukdomen senare i livet och utvecklar sig sakta. Patienter med normal halt av ett normalt EphA4-protein har oftast en relativ aggressiv form av als och ofta även sjukdomsdebut redan i 30-40 års åldern.
3. Det är sedan tidigare känt att zebrafisk och möss, som har försetts med ett SOD1-sjukdomsanlag från en als-patient, utvecklar en als-liknande sjukdom. Den nyligen gjorda upptäckten innebär att om EphA4-proteinet hämmas i zebrafisk eller i möss, ses en mycket markant fördröjning av sjukdomsprocessen. Låg halt av EphA4-protein resulterar alltså i senare och långsammare sjukdomsprocess.

Hämma EphA4-proteinhalten lösningen?

Resultaten på zebrafisk och möss överensstämmer sålunda mycket väl med resultaten på patienter med olika typer als-diagnoser, enligt Umeåforskarna.
EphA4 är en receptor i det så kallade Ephrin-systemet, som har betydelse för den normala utveckling och funktion av nervtrådarna från nervsystemet till musklerna i kroppen. Att hämning av EphA4-systemet i viss mån bromsar förlusten av nervceller, var en överraskande upptäckt, enligt Umeåforskarna.
Ur teoretiskt synpunkt bör det vara möjligt att utveckla mediciner som hämmar EphA4-systemet direkta eller indirekta. De första försöken att ta fram sådana ämnen är nu under utveckling och kommer att testas på i första hand zebrafisk och senare möss i Belgien.

Det kan för närvarande inte bedömas om upptäckten kommer att medföra en ny behandling av patienter med als, betonar Umeåforskarna.

NHR stödjer als-forskargruppen i Umeå

Den svenska delen av studien har utförts av professor och överläkare Peter M Andersen och forskningsingenjör Ann-Charloth Nilsson vid Institutionen för Farmakologi och Klinisk neurovetenskap, Umeå universitet.

Studiens svenska del har fått ekonomiskt stöd av Hjärnfonden och Bertil Hållstens stiftelse, Neurologisk Handikappets Riksförbund (NHR), Swedish Brain Power, Ulla-Carin Lindquist Stiftelse, Insamlingsstiftelsen vid Umeå universitet och Vetenskapsrådet för medicin.

Nervceller som styr skelettmuskler dör

Amyotrofisk lateral skleros, ALS är en gemensam beteckning för en grupp sjukdomar där de nervceller (s.k. motorneuron) i hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen som styr kroppens skelettmuskler dör. Om en muskel inte får några nervimpulser försvagas den och förtvinar.

Sjukdomen kan börja smygande (eller mer sällsynt plötsligt) med svaghet i t ex tungan, en hand, arm eller ett ben. Så småningom förlamas och förtvinar muskulaturen i det mesta av kroppen. Patienten avlider i koldioxidnarkos eller lunginflammation när andningsmuskulaturen försvagas.

En bromsmedicin finns hittills

Umeåforskarna pekar på att medelöverlevnadstiden utan behandling tidigare bara var 26 månader efter diagnos, men att enstaka patienter levt tio år eller längre. Ett extremt exempel är astrofysikern Stephen Hawking, som haft diagnosen als i 50 år.

Numera finns en bromsmedicin som gör att sjukdomen utvecklas något saktare i synnerlighet om det sätts in tidigt i sjukdomsförloppet. På flertalet större sjukhus finns så kallade ALS-teams som tar hand om patienterna och anhöriga, och ombesörjer med stöd och hjälpmedel. Flera vetenskapliga studier har visad att ALS-patienter som behandlas tidigt med bromsmedicinen och som för stöd av ett ALS-team, har färre komplikationer och klart ökad överlevnadstid.

ALS-patientregister finns ej hittills

Det finns flera olika varianter av als med något olika symtombild och överlevnadstid, enligt Umeåforskarna. I Sverige drabbas drygt 200 personer årligen av als. Den vanligaste patienten är en man i 50-70 års ålder, men personer i alla åldrar kan drabbas. Risken att drabbas av sjukdomen under livet är ≈1/400 för män och ≈1/500 för kvinnor. Något patientregister finns ej men Umeåforskargruppen uppskattar att det finns minst 700 als-patienter i Sverige och mer än 38 000 patienter i Europa.

Kändisar som fått als-diagnos

Personer som har drabbats är bland andra diktatorn Mao Tse-tung, kompositören Dmitrij D. Sjostakovitj, skådespelaren David Niven, baseballspelaren Lou Gehrig, astrofysikern Stephen Hawking, konstnären Jörg Immendorf och jazzmusikern Charles Mingus.

I Sverige har sjukdomen fått ett ansikte genom att den drabbat TV-personligheterna Maj Fant och Ulla-Carin Lindquist, bandyspelaren Håkan Sundin och konstnären och grafikern Kerstin Abram-Nilsson.

1888 äldsta svenska ALS-fallet

Sjukdomen beskrevs första gången 1830 av den engelske anatomen Sir Charles Bell. 1848 och 1850 beskrev den franske neurologen Francois Aran sjukdomen spinal muskel atrofi, en variant av als. I flera artiklar 1869-1881 beskrev den franske neurologen Jean-Martin Charcot sjukdomen i detalj och gav den namnet sclérose latérale amyotrophique, SLA.

Umeåforskarna hävdar att den äldsta dokumenterade ALS-patienten i Norden var Johannes Mörtsell, kyrkoherde i Stensele i Västerbotten, som 1888 avled i progressiv spinal muskelatrofi.

Bara var tionde drabbad tycks vara ärftlig

Orsaken till als är oftast okänd. Hos cirka tio procent av alla med als förekommer sjukdomen hos en närstående släkting. Denna form betecknas familjär als (FALS). Övriga 90 procent betecknas sporadisk als (SALS). Det finns olika nedärvningsmönster i olika släkter och det kan ibland vara svårt eller omöjligt att bedöma sjukdomsrisken för andra i släkten.

I dag finns kännedom om 17 ärftliga anlag som kan ge als. De betecknas SOD1, FUS/TLS, C9ORF72, TARDBP, OPTN, ALSIN, UBQLN2, VEGF, Angiogenin etcetera. Förändringar i dessa gener (så kallade mutationer) finns hos ca hälften av alla patienter med FALS diagnos och 5-8% av patienter med SALS diagnos. Orsaken till als hos övriga patienter med FALS och SALS är helt okänd, enligt als-forskargruppen i Umeå.

Umeåforskarna på stor nordisk als konferens nästa helg

Den 31 augusti till 2 september hålls den årliga nordiska konferensen om als. I år hålls den på kursgården Valjeviken i Sölvesborg och över 100 deltagare väntas.

- ALS-forskningen i Sverige tillhör den världsledande och det finns nu spännande framsteg för att få fram orsaken till varför als utvecklas och är så progressiv, säger Mia Lundström als-handläggare på NHR, konferensens arrangör.

Det är en tradition att de nordiska neurologiska organisationerna träffas årligen, för att utbyta erfarenheter och se var forskningen kring als befinner sig.
I Umeå har ett forskningscentrum byggts upp kring als och där finns bland andra forskarna professor Peter Andersen och dr. Jonathan Gilthorpe. Båda kommer att föreläsa på den nordiska konferensen i Sölvesborg kommande helg.

Referenser för den aktuella als-studien enligt Umeåforskargruppen:

Referens:
Van Hoecke A, Schoonaert L, Lemmens R, Timmers M, Staats KA, Laird AS, Peeters E, Philips T, Goris A, Dubois B, Andersen PM, Al-Chalabi A, Thijs V, Turnley AM, van Vught PW, Veldink JH, Van Den Bosch L, Gonzalez-Perez P, Van Damme P, Brown Jr RH, van den Berg LH, Robberecht W.
EPHA4 is a disease modifier of amyotrophic lateral sclerosis in animal models and in humans. Nature Medicine 2012.

Fakta om forskargruppen i Umeå:

Vid Umeå universitet pågår sedan 1992 omfattande forskning om als. Målet är att genom nya kunskaper om mekanismerna bakom sjukdomen kunna utveckla terapi för ALS. Det är i synnerhet molekylärbiologiska och genetiska aspekter av sjukdomen och mutationer i SOD1 och andra gener som studeras. Av resursskäl (pengar, personalbrist) pågår för närvarande inga behandlingsförsök på patienter.
Forskargruppen i Umeå består av 22 personer i fyra undergrupper under ledning av professor Peter Andersen (genetisk forskning), professor Thomas Brännström (neuropatologi), professor Stefan Marklund (fria radikaler och cellforskning) och doc Henrik Antti (metabolomics).

Fakta om ALS, amyotrofisk lateral skleros

Sjukdomsorsaken är oftast okänd och någon miljöfaktor har aldrig identifierats. Cirka tio procent har sjukdomen i släkten. Sjutton als-sjukdomsgener har identifierats.
I Sverige insjuknar 200-220 personer per år.
Personer i alla ålder kan drabbas. Vanligast är i 50-70 års åldern. Dubbelt så många män som kvinnor drabbas.
Genomsnittlig överlevnad är 2,5 – 3 år, men enstaka patienter lever mer än10 år med sjukdomen.
Det finns ingen botande behandling hittills.
Sedan 1996 finns bromsmedicin som kan förlänga överlevnaden med några månader. Effekten är störst om medicinen insättas tidigt i sjukdomsförloppet.
Det finns numera specialiserade als-team för att på bästa sätt kunna hjälpa patienter och deras anhöriga.

För mer information om als, kontakta professor och överläkare Peter M Andersen, tel: 090-785 23 72, Peter.Andersen@neuro.umu.se

Läs mer om Peter Andersen på Umeå universitets webbplats här

Felaktig gen ger ALS-sjuka skydd(sr.sr)
– Vi har i många år sökt efter genetiska faktorer som motverkar als och nedsatt halt av normal EphA4 är en av dem...Läs mer.