Strategier för behandlingsstudier vid myasthenia gravis

Skillnaden mellan MG och kongenitala myasthena syndrom (CMS) är att MG är en autoimmun sjukdom, d v s antikroppar kan reagera mot komponenter på muskelytan (acetylkolinreceptorn, MuSK eller Lrp4). CMS är däremot medfödda sjukdomar, där en av komponenterna på nervändslutet, i synapsen mellan nerv och muskel eller på muskelytan, saknas.

Majoriteten av alla patienter har den autoimmuna formen MG. Den vanligaste behandlingen består av generell hämning av immunsystemet. Hos nästan 80 % av dessa patienter finns antikroppar i blodet mot acetylkolinreceptorn (AChR+ MG). Eftersom antikropparna vid AChR+ MG riktas mot väldigt speciella komponenter av dessa receptorer, enligt studier av djurmodellen experimentell autoimmun MG (EAMG), finns det potential att utveckla immunhämning, som specifikt ingriper mot dessa processer.

Ett viktigt mål för behandlingsutveckling är att i detalj förstå den aktivering av immunsystemet via cytokiner, komplementsystemet och immunceller som upprätthåller det autoimmuna svaret vid MG. Således är detta något som framtida studier ämnar fokusera på.

En liten grupp MG-patienter saknar AChR-antikroppar
En liten grupp av MG-patienter (ca 10 %) som saknar AChR-antikroppar, har antikroppar mot muskelspecifikt tyrosinkinas (MuSK), som är väldigt viktigt för att behålla normal muskelstorlek och förhindra muskelförtvining. Antikropparna leder till att musklerna lättare förtvinar kring ansikte/hals/nacke och mer intensiv behandling krävs för att förhindra detta.

Av de patienter som saknar antikroppar mot både MuSK och AChR har analyser påvisat antikroppar mot en komponent som heter Lrp4. En studie har också indikerat att dessa antikroppar kan leda till svaghet i en djurmodell. Framtida studier behöver kartlägga hur dessa patienter skiljer sig åt från AChR+ MG.

CMS har genetiska orsaker
CMS är en grupp sjukdomar som man föds med på grund av en genetisk defekt i något av proteinerna, som är inblandade i nerv-muskelsignaleringen i synapsklyftan. Dessa sjukdomar klassificeras baserat på lokalisationen av det felaktiga proteinet: 1) presynaptisk (t ex spänningskänsliga natriumkanaler på nervändslutet), 2) synaptisk (t ex acetylkolinesteras, som bryter ner acetylkolin), 3) postsynaptisk (t ex AChR, MuSK, Dok7 och rapsyn på muskelytan).

Förbättringar inom genomisk teknologi (t ex helgenomsekvensering, d v s att analysera alla gener) leder sannolikt till att fler mutationer (=fel i gener) kan identifieras.

Sökandet efter de bästa behandlingarna kan ske på två sätt, antingen leder studier i djurmodeller till ytterligare information om sjukdomsprocessen, som gör att mer specifika läkemedel just mot MG kan utvecklas. Alternativt kan kliniska studier planeras tack vare att en viss medicin har visat sig effektiv mot andra autoimmuna sjukdomar och därför testas även mot MG.

Två kliniska prövningar
För AChR+ MG pågår kliniska prövningar med två lovande läkemedel.

1. För det första läkemedlet eculizimab, som hämmar komplementfaktorn C5, sågs god effekt i minskning av muskeltrötthet vid djurmodellen EAMG. Den studie som pågår heter "Säkerhet och effekt av eculizumab hos patienter med svårbehandlad MG (REGAIN study, NCT01997229), och drivs av Alexion Pharmaceuticals.

2. Det andra läkemedlet, rituximab, minskar totala antalet immunceller av B-cellstyp i det autoimmuna svaret och har varit effektivt mot andra autoimmuna sjukdomar. För rituximab rekryteras just nu MG-patienter i USA till en fas II-studie, som sponsras av Yale-universitetet, vid AChR+ MG (NCT02110706). I denna studie kommer aktiv behandling att bestå av 2 omgångar med rituximab med 6 månaders mellanrum, där varje omgång innebär en droppbehandling med rituximab varje vecka i 4 veckor. Kontrollgruppen får placebodropp.
Det planeras även studier vid MuSK+MG för rituximab.

För CMS har det ringa antalet patienter, även i världen, tyvärr negativt påverkat planerandet av kliniska behandlingsstudier. Behandlingen vid CMS är ännu symptomatisk och inkluderar t ex mestinon, astmamedicinen salbutamol eller terbutalin och efedrin, som alla kan leda till en ökning av muskelstyrkan på olika sätt.

Referens: David P Richman. The future of research in myasthenia. JAMA Neurology; 2015: May 26

Med önskan om en härlig sommar till läsarna av detta nyhetsbrev! Önskemål om tema inför nästa nyhetsbrev emottages gärna från er läsare.

Bästa hälsningar
Anna Rostedt Punga