Nya insikter om genetiska/ärftliga faktorer för myastenia gravis

Den välrenommerade tidskriften JAMA Neurology publicerade nu i februarinumret en enorm studie om genetiska (ärftliga) faktorer för att insjukna i mg. Bakgrunden till studien är att genetiska faktorer anses till viss del ligga till grund för att utveckla mg.

Cirka 5 % av mg-patienter har någon nära släkting eller familjemedlem med mg, vilket talarför en viss ärftlig komponent i sjukdomsutvecklingen. Mg anses ju annars vara en sjukdom där man ärver ett visst anlag för att utveckla autoimmun sjukdom men man tror även att det krävs utlösande miljöfaktorer, d v s det räcker inte bara med nedärvda anlag i generna.

För mer än 30 år sedan identifierades det så kallade humant leukocyt-antigen (HLA; d v s en viss region på vita blodkroppar), som den starkast förknippade riskfaktorn för sjukdomen. Ett protein som är associerat med T-celler (viktiga immunceller för uppkomsten av mg) kodas av genen CTLA4 och har tidigare föreslagits som en känslighetsfaktor för mg baserat på tidigare mindre studier. Dessutom har patienter med mg ofta själva eller familjemedlemmar som har någon annan autoimmun sjukdom, t ex sköldkörtelsjukdom, reumatoid artrit (inflammatorisk ledsjukdom) eller typ 1-diabetes. Dock är den genetiska orsaken till denna tendens för att utveckla autoimmuna sjukdomar inte helt känd.

I den aktuella amerikanska studien analyserades genetisk information (DNA) från blodprover av 1032 mg- patienter med antikroppar mot acetylkolinreceptorn (AChR) och 1998 friska kontroller i USA. Små förändringar på generna som kodar för CTLA4, HLA-DRB1/HLADQ1Aoch TNFRSF11A är länkade till en ökad risk för att insjukna i mg. Överlappande regioner i dessa gener, som kodar för olika immunceller, anses vara förknippade med tidigt respektive sent insjuknande i mg. Genetisk variation i TNFRSF11A driver ökad känslighet för äldre individer (över 60 år) att insjukna i mg. Skillnader i HLA-regionerna på kromosom 6 sågs både hos yngre och äldre mg-patienter. CTLA4 hade en stark länkning till mg oavsett debutålder, vilket indikerar att denna spelar en central roll i att skapa ett felaktigt autoimmunt svar mot musklerna.

Den gen som starkast förknippas med både yngre och äldre mg patienter med AChRantikroppar är således CTLA4. Denna kodar för ett protein som uttrycks av aktiverade T-celler. CTLA4 är ett så kallat immunoglobulin som ökar rörligheten av T-celler och minskar det autoimmuna svaret (se förklarande bild i figur 1 nedan). På så sätt antas CTLA4 minska antalet T-celler, stoppa T-cellsaktivering och skydda mot autoimmuna sjukdomar. Genetiska varianter i CTLA4 har redan föreslagits vara viktiga vid andra autoimmuna sjukdomar, såsom glutenintolerans, typ 1-diabetes, struma och reumatoid artrit.

Det finns läkemedel, t ex abatacept och belatacept, som består av CTLA4-immunoglobulin och är godkända som behandling vid svårbehandlad reumatoid artrit. Kliniska studier är också på gång avseende dessa läkemedel för inflammatorisk tarmsjukdom, SLE och andra autoimmuna sjukdomar. Dessa läkemedel har inte tidigare använts vid mg, trots att djurstudier har påvisat god effekt av CTLA4-immunoglobuliner hos råttor med experimentell mg. Resultaten pekar således på att immunhämmande läkemedel som verkar specifikt via CTLA1, och som redan är godkända läkemedel vid andra autoimmuna sjukdomar, i framtiden kan övervägas för mg-patienter som inte svarar på annan insatt behandling.

Tidigare studier har uppskattat att endast mellan ca 4-7% av mg-patienter har ärftlighet för mg; d v s någon nära släkting med sjukdomen. Den nu publicerade genetiska studien resulterade i en något större uppskattning av ärftliga fall av mg, framförallt i gruppen av patienter som insjuknar mellan ca 20-50 år. Dessa genetiska data leder sannolikt framöver till specifika insikter i de uppkomstorsaker i cellerna som kan ha gått fel inför insjuknandet i mg.

Figur 1. När ett antigen, vilket kan utgöras av tex virus eller muskelreceptor, presenteras för en så kallad antigenpresenterande cell (APC) detta till aktivering av T-celler. Normalt sett är detta svar ämnat att försvara kroppen mot virus och bakterier, men ibland går det fel och kroppen börjar attackera kroppsegna antigen (t ex acetylkolinreceptorer vid mg). För att aktiveringen av T-celler inte ska bli för kraftig eller långvarig begränsas den av CTLA4, som verkar skyddande mot autoimmunitet.

Förändringar i CTLA4-genen kan därför leda till ökad risk för autoimmunitet enligt den nya studien i JAMA, februari 2014.

Referens: Renton AE, Pliner HA, Provenzano C, Evoli A, Ricciardi R, Nalls, MA, Marangi G et al. A Genome-wide Association Study of Myasthenia Gravis. JAMA Neurology; 2014: February.