Hur länge ska man behandla med immunologiska läkemedel vid MS?

Effektiva immunologiska läkemedel för att behandla aktiv inflammation vid MS  har funnits i snart 30 år. Det finns några viktiga faktorer att ta hänsyn till för att få så bra balans mellan nytta och risker för den enskilda patienten:

1. Sjukdomens tendens att vara aktiv i olika åldrar
2. Läkemedlets effektivitet (i relation till ålder)
3. Läkemedlets risker (i relation till ålder)
4. Specifika egenskaper av olika läkemedel

Anders Svenningsson svarar på frågan utifrån dessa punkter, men han skriver att det är viktigt att betona att det han skriver gäller endast på gruppnivå, det vill säga kan inte strikt appliceras i varje enskilt fall. En individuell bedömning av nytta och risk skall alltid göras, men de fakta han presenterar bör vara vägledande för det slutliga beslutet.

1. Sjukdomens tendens att vara aktiv i olika åldrar

Det är sedan länge känt att tendensen att få nya skov och nya inflammatoriska förändringar på magnetkamera (MR) avtar med längre sjukdomsduration och ökande ålder. Allra mest aktiv är sjukdomen hos barn medan risken för nya aktiv inflammationer är mycket låg efter 60 års ålder, även utan behandling. Det finns ett stort antal studier som stödjer detta och är grunden till att vi rekommenderar start av behandling så tidigt som möjligt under sjukdomsförloppet.

Denna tendens för sjukdomen att spontant bli mindre aktiv med åldern innebär att nyttan med immunologisk behandling blir lägre och lägre jämfört med ingen behandling. Dessutom ökar riskerna med i stort sett alla behandlingar ju äldre man blir och det är ännu tydligare när det gäller behandlingar som påverkar immunsystemet. Som äldre löper man större risk att infektioner blir allvarligare och om immunsvaret sänks av läkemedel blir den risken större.

2. Läkemedlets effektivitet (i relation till ålder)

De flesta med MS har idag läkemedel som är mycket effektiva i att förhindra nya inflammationer i nervsystemet. Hos en person med hög sjukdomsaktivitet är det en självklarhet att ge högeffektiva läkemedel eftersom det krävs för att helt hålla sjukdomen under kontroll. När sjukdomen med åren blir mindre aktiv behövs egentligen inte högaktiva behandlingar men vi byter vanligtvis inte terapi om man inte har några biverkningar av den. Däremot tillämpar vi mer och mer principen av att trappa ner intensiteten på behandling, mest typiskt för rituximab där vi förlänger intervallet mellan doserna och även sänker varje individuell dos.

3. Läkemedlets risker (i relation till ålder)

Varje läkemedel har sina egna risker men gemensamt för alla högeffektiva läkemedel är att i någon mån ökar risken för infektioner, både lindriga och allvarliga. Det är inte förrän vi hittar den exakta orsaken till MS förrän man eventuellt kan hitta en behandling som är både helt ofarlig och samtidigt mycket effektiv. De läkemedel som nästan inte har någon ökad risk alls för infektioner är bara de första läkemedlen som kom fram, interferon och glatirameracetat. Interferon ger dock regelmässigt mycket biverkningar och samtliga måste ges som sprutor med varierande grad av obehag.

I övrigt gäller att ju äldre man blir, desto mer förstärks risken för infektioner av våra MS-läkemedel. I vissa fall kan det även bli problem med att läkemedlet ”krockar” med andra läkemedel som de flesta får när man blir äldre. Ju fler läkemedel man har, desto mer biverkningar och risker och detta är redan ett problem för många i lite högre åldrar.

4. Specifika egenskaper av olika läkemedel

Det är stor skillnad på hur man ska göra om man planerar att avsluta en MS-behandling. Man kan tänka sig följande principiella scenarion vid avslut av MS-behandling:

• Risken för skov övergår till den ”naturliga” risken för skov för den individen, varken högre eller lägre. Dock kan man med säkerhet säga att den kommer att vara lägre än när man startade behandling om det gått rätt många år samt att man kommit till åldern då den generella riskan för inflammation minskat betydligt (50 – 60 års ålder).
  
  
• Risken för skov är större än den ”naturliga” risken för den individen. Framför allt två läkemedel, natalizumab och fingolimod, ger en risk att sjukdomen kommer tillbaka med en högre inflammatorisk aktivitet än tidigare, en så kallad ”rekyleffekt” (”rebound inflammation”) när läkemedlet sätts ut. Den inflammationen kan vara kraftig även om man sätter ut läkemedlet i högre åldrar varför man absolut inte skall sätta ut dessa två läkemedel direkt utan att brygga med ett annat läkemedel innan man avslutar behandling.
  
  
• Risken för skov är lägre än den ”naturliga” risken för den individen. De läkemedel som tillhör denna kategori är långtidsverkande på immunsystemet och innebär att behandlingseffekten blir högre och högre ju fler behandlingar man får. Till denna grupp tillhör läkemedel som eliminerar celler ur immunsystemet, det vanligaste som används i Sverige är anti-CD20 behandling (rituximab, ocrelizumab och ofatumumab), kladribin och alemtuzumab. Även om vi inte vet med säkerhet så talar det mesta för att det blir mindre risk för återfall om man som sista behandling använder något av dessa läkemedel.
  
  
• Ett specialfall utgörs av autolog blodstamcellstransplantation (AHSCT), vilket är en behandling som ges vid höginflammatorisk MS och med målsättning att skapa ett permanent upphörande av all inflammatorisk aktivitet (så kallad ”remission”), det vill säga målet är att i princip ”bota” sjukdomen. När man har genomgått en AHSCT planeras därför ingen ytterligare behandling oavsett ålder på personen då det är en relativt hög sannolikhet att det aldrig återkommer någon inflammatorisk aktivitet efter en AHSCT. Man betraktar därför att all MS-behandling är ”avslutat” då AHSCT är genomförd.

Vilka vetenskapliga data finns det då som kan vägleda om vi kan avsluta behandlingen vid MS?

Det finns flera studier som studerat risken för återkomst av inflammatorisk aktivitet efter avslutande av MS-behandling. De allra flesta studier så kallade retrospektiva observationsstudier, det vill säga man ser hur det har gått för en population av patienter där man av olika anledningar valt att sluta med behandling, oftast med utgångspunkt av ett stort register (som till exempel MS-registret i Sverige) (ref 1-8). Sådana studier innehåller alltid varierande grad av ”bias” (≈ ”störande” faktorer som kan påverka resultatet), till exempel att man valt att sluta mera selektivt hos de personer som har mildare sjukdom vilket skulle kunna underskatta risken att få tillbaka inflammatorisk aktivitet jämfört med att avsluta behandlingen hos alla patienter.

Det finns dock tydliga gemensamma fynd i dessa studier som gör att man ändå kan dra slutsatser från deras resultat. Det är framför allt tre viktiga observationer som är genomgående i samtliga sådana observationella studier:

• Risken att återfå inflammatorisk aktivitet är tydligt högre om man avslutar behandlingen hos yngre personer (vanligen definierat < 45 års ålder) jämfört med äldre (vanligtvis definierat > 55 års ålder.
  
  
• Risken att återfå inflammatorisk aktivitet är avsevärt högre om man avslutar behandling direkt från att ha stått på natalizumab eller fingolimod jämfört med alla andra preparat.
  
  
• Risken att återfå inflammatorisk aktivitet efter utsättning av anti-CD behandlingar har varit lägre jämfört med övriga behandlingar. Dock finns dock inga jämförelser med andra behandlingar som eliminerar celler från immunsystemet (kladribin och alemtuzumab), vilka teoretiskt borde ha samma egenskaper.

Det finns två randomiserade kontrollerade studier (RCT) där de som ingått i studierna slumpats mellan att stå kvar på sin medicinering eller avsluta behandling (ref 9, 10) . På det viset undviker man de flesta av de ”bias” man får vid studier som tittar på hur det har gått bakåt i tiden (retrospektivt).

Förutsättningarna var i bägge fallen att de som kunde ingå i studierna hade under de senaste 5 åren haft ingen eller minimal sjukdomsaktivitet (skov eller nya inflammationer på MR). Den största skillnaden mellan studierna var att studien DISCOMS (ref 9) hade som kriterium att deltagarna skulle vara 55 år eller äldre medan studien DOT-MS (ref 10) inkluderade patienter även från 18 års ålder.

DOT-MS fick avbrytas i förtid för att de som ingick i gruppen som avslutade behandling fick tydligt mer skov och MR-inflammationer än de som lottades till att kvarstå på behandling. Det var dock en tydlig skillnad i risken att få tillbaka sjukdomen så att denna var mycket högre hos personer < 45 år jämfört med personer > 55 år.

När det gäller DISCOMS kunde studien avslutas och visade också på en liten skillnad i risen att få tillbaka sjukdomen. De som avslutade behandling hade 12,2% risk att få ny sjukdomsaktivitet jämfört med 4,7% i de som fortsatte behandling. I de allra flesta fall (82%) rörde det sig om enbart nya förändringar på MR.

Slutsatserna från de bägge studierna var att det är en inte försumbar risk att återfå inflammatorisk aktivitet om man slutar med behandling före 45 års ålder medan risken är låg om man avslutar efter 55 års ålder.

Det ska dock betonas att bägge dessa studier i princip endast omfattade så kallade ”första linjens behandling”, huvudsakligen interferon och glatirameracetat. När det gäller att avsluta till exempel anti-CD20 behandling finns inga randomiserade studier men dess mekanism samt observationella data talar för att risken för återfall efter att avsluta sådan behandling är lägre än om man stått på någon av ovan behandlingar.

Hur väger man samman alla dessa data?

Nedan är mina egna slutsatser där jag försöker sammanväga de faktorer jag beskrivit ovan. Det handlar som vid all medicinsk behandling om att väga nytta mot risk av att ge en behandling med beaktande av alla relevanta individuella faktorer.

1. Ålder är sannolikt den viktigaste faktorn att väga in. Studierna som är gjorda visar entydigt i att risken för återfall i sjukdomsaktivitet sjunker påtagligt någonstans i åldersspannet 50 – 60 års ålder. Därmed blir nyttan av att behandla lägre och lägre ju högre upp i detta intervall man kommer. Dessutom ökar generellt alla risker med behandlingar ju äldre man blir. Riskerna varierar dock mellan olika behandlingar, se nedan.

2. När sjukdomen var aktiv senast bör också vägas in. En person med aktiv inflammatorisk sjukdom under de senaste 3 – 5 åren har sannolikt högre risk för återfall vid utsättning och bör fortsätta behandling längre även i högre ålder. En person som inte haft aktiv sjukdom på > 10 år löper å andra sidan troligen en mycket låg risk för återfall om behandlingen avslutas vid 55 – 60 års ålder.

3. Läkemedlet man står på då man diskuterar utsättning spelar stor roll hur man skall förfara vid ett eventuell avslutande av behandling.
a) Man skall under inga omständigheter avsluta direkt från natalizumab eller fingolimod. I sådan fall måste man först övergå en period på annat högeffektivt läkemedel som inte har ”rebound”-risk. Det typiska är att då byta till anti-CD20 behandling och stå på det några år innan man avslutar. Att fortsätta med natalizumab ”tills vidare”, det vill säga även högt upp i åldrarna (70 - 80 års ålder) är något vi inte vet alls vet riskerna med eftersom detta idag inte alls är studerat. Förutsättningen är alltid att man är JCV-negativ men risken för andra infektioner ökar sannolikt också med ökad ålder.

b) Om man står på läkemedel med långvarig effekt (framför allt anti-CD20 och kladribin) adderas den långvariga effekten till den minskade risken som en konsekvens av ökad ålder och risken för återfall blir sannolikt då mycket låg om behandlingen avslutas någonstans 55 – 60 års ålder. Däremot vet vi att riskerna ökar tydligt av att behandla med dessa läkemedel vid högre åldrar då behandlingarna i sig försämrar immunsystemet, vilket också försämras med stigande ålder. Därför är min bedömning att riskerna klart överstiger nyttan i dessa fall.

c) För alla övriga läkemedel gäller sannolikt att återfallsrisken vid avslutande är baserat på den ”naturliga” risken för sjukdomsaktivitet utan behandling, det vill säga behandlingen som givits har troligen varken positiv eller negativ effekt på den framtida risken att få aktivitet i sin sjukdom.

Så här försöker jag optimera risk-nytta balansen vid behandling av MS:

De allra flesta av mina patienter står på behandling med långvarig effekt (anti-CD20 eller kladribin) eller natalizumab, merparten står på rituximab eftersom det är ett läkemedel vi nu lärt oss väldigt väl hur det fungerar och kan individualisera dosen så att vi maximerar effekt och minimerar risker. Min ”tumregel” vad gäller ålder är 60 år eftersom risken för återfall i sjukdom sjunker snabbt mellan 50 och 60 men finns mätbar vid 55 års ålder och om jag inte ser risker med behandling upp till 60 års ålder rekommenderar jag det.

Däremot minskar jag dosen samt ökar intervallet av infusionerna gradvis under tiden en person behandlas med rituximab, ofta styrt av de immunologiska parametrar vi mäter regelbundet vid denna behandling. Därför är det inte ovanligt att någon när man närmar sig 60 år står på så låga doser som 100 mg vart annat år som ”underhållsbehandling”. Vi kan idag avläsa väldigt bra hur effektiv behandlingen är via analys av B-cellerna i blodet och därmed kan vi veta att risken är mycket låg för återfall i sjukdomen även vid de låga doserna. Efter att ha stått på rituximab under ett antal år innan 60 års ålder bedömer jag att risken för nya skov om man slutar är extremt låg medan jag vet att risken för infektioner ökar både av att fortsätta behandlingen och på grund av stigande ålder.

För personer som står på kladribin gäller i princip samma resonemang som ovan men vi har inte alls samma erfarenhet att arbeta med olika doser med detta preparat.

För personer som står på natalizumab rekommenderar jag att någonstans mellan 50 och 55 års ålder byta till rituximab och därefter stå på det fram till 60 års ålder varefter man brukar kunna sluta utifrån samma resonemang som ovan.

För de som står på något annat läkemedel än ovan varierar det om vi kommer fram till att sluta med det läkemedlet direkt eller ge några behandlingar med långverkande läkemedel innan, för att ha en effekt som varar långt efter att man tagit sista dosen.

Beslut som fattas avseende avslutande av behandling

Slutligen vill jag betona starkt att alla beslut som fattas avseende avslutande av behandling skall göras i samråd med den enskilda patienten samt med ett individuellt övervägande för varje person. Det kan då resultera att man slutar med behandling långt innan 60 års ålder eller fortsätter efter 60 års ålder. Någon kanske vill känna att hon eller han har ett ”läkemedelsskydd” fram till pensioneringen och då är det naturligtvis inget som hindrar det förutsatt att det inte finns signaler att riskerna ökar, till exempel sjunkande immunglobuliner i blodet eller täta infektioner.

Preparat/läkemedelsnamn i de olika läkemedelsgrupperna som nämns:

• Interferon: Avonex®, Rebif®, Betaferon®, Extavia®, Plegridy®
• Glatirameracetat: Copaxone®
• Natalizumab: Tysabri®, Tyruko®
• Fingolimod: Gilenya®, Fingolimod generika
• Anti-CD20 behandling: Rituximab (Mabthera®, Rixathon®, Truxima®, Ritemvia®), Ocrelizumab (Ocrevus®), Ofatumumab (Kesimpta®)
• Kladribin: Mavenclad®
• Alemtuzumab: Lemtrada®

Referenser:

1. Jouvenot G, Courbon G, Lefort M, Rollot F, Casey R, Le Page E, et al. High-Efficacy Therapy Discontinuation vs Continuation in Patients 50 Years and Older With Nonactive MS. JAMA Neurol. 2024;81(5):490-8.
2. McFaul D, Hakopian NN, Smith JB, Nielsen AS, Langer-Gould A. Defining Benign/Burnt-Out MS and Discontinuing Disease-Modifying Therapies. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(2).
3. Boremalm M, Sundstrom P, Salzer J. Discontinuation and dose reduction of rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol. 2021;268(6):2161-8.
4. Yano H, Gonzalez C, Healy BC, Glanz BI, Weiner HL, Chitnis T. Discontinuation of disease-modifying therapy for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Effect on clinical and MRI outcomes. Mult Scler Relat Disord. 2019;35:119-27.
5. Kister I, Spelman T, Patti F, Duquette P, Trojano M, Izquierdo G, et al. Predictors of relapse and disability progression in MS patients who discontinue disease-modifying therapy. J Neurol Sci. 2018;391:72-6.
6. Fagius J, Feresiadou A, Larsson EM, Burman J. Discontinuation of disease modifying treatments in middle aged multiple sclerosis patients. First line drugs vs natalizumab. Mult Scler Relat Disord. 2017;12:82-7.
7. Chappuis M, Rousseau C, Bajeux E, Wiertlewski S, Laplaud D, Le Page E, et al. Discontinuation of second- versus first-line disease-modifying treatment in middle-aged patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2023;270(1):413-22.
8. Coerver EME, Bourass A, Wessels MHJ, van Kempen ZLE, Jasperse MMS, Tonino BAR, et al. Discontinuation of first-line disease-modifying therapy in relapse onset multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2023;74:104706.
9. Corboy JR, Fox RJ, Kister I, Cutter GR, Morgan CJ, Seale R, et al. Risk of new disease activity in patients with multiple sclerosis who continue or discontinue disease-modifying therapies (DISCOMS): a multicentre, randomised, single-blind, phase 4, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2023;22(7):568-77.
10. Coerver EME, Fung WH, de Beukelaar J, Bouvy WH, Canta LR, Gerlach OHH, et al. Discontinuation of First-Line Disease-Modifying Therapy in Patients With Stable Multiple Sclerosis: The DOT-MS Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2024.