Myastenia gravis-MG Gammalt & nytt om klinikdiagnostik och behandling

Den första mars 2022 anordnade vi tillsammans med Muskelfonden och Neuromuskulärt Centrum på Sahlgrenska­ Universitetssjukhuset en digital föreläsning kring Myastenia gravis (MG). Det var en mycket populär föreläsning med ett stort antal åhörare från hela Sverige och även några från utlandet.

Föreläsare var Christopher Lindberg, överläkare och docent vid Neuromuskulärt Centrum, Neurologen Klinisk Genetik Sahlgrenska Universitetssjukhuset och Sara Nordström, vårdenhetsöverläkare vid Neuromuskulärt Centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Sara inledde föreläsningen och berättade att de på Neuromuskulärt Centrum arbetar specifikt med de nerver som går ut från ryggmärgen och ut i kroppen samt överledningen mellan nerv och muskel dess­utom med sjukdomar som drabbar själva muskulaturen. Myastenia gravis eller MG som den förkortas är en av de vanligaste diagnosgrupperna som de träffar på mottagningen.

Föreläsningen inriktade sig på den förvärvade varianten av sjukdomen och inte de genetiska eller kongenitala varianterna av MG.

 

Förekomst och orsak

De vanligaste symtomen vid MG är en muskeluttröttbarhet som uppkommer vid ansträngning, men som sedan normaliseras vid vila. Typiskt sett så är patienterna som starkast på morgonen och blir svagare allt efter som dagen går.

Myastenia gravis är en auto­immun sjukdom som drabbar själva signalöverföringen mellan nerv och muskel, den neuromuskulära synapsen.

När du vill använda en specifik muskel skickas nervimpulser från hjärnan ut via nerverna mot muskeln. För att nervimpulserna skall ta sig till muskeln går de ut till nervändan och skickar sedan impulsen vidare till muskelfibrerna. Mellan nervändan och muskelfibern är det ett mellanrum, så för att impulsen skall transporteras vidare till muskeln behövs en neuromuskulär synaps. I synapsen frisläpps det kemiska ämnet acetylkolin (ACh) vilket tar sig över till muskelfibern och fäster på acetylkolinreceptorerna (AChR) vilka är mottagare av nervimpulsen. När tillräckligt många acetylkolinreceptorer samtidigt nås av acetylkolin kan muskeln dra ihop sig. Vid Myastenia gravis som är en autoimmun sjukdom är antalet receptorer mycket få på grund av att antikroppar förstör och blockerar dessa acetylkolinreceptorer. Hela 80 % av de med Myastenia gravis har antikroppar mot just acetylkolinreceptorn. De allra flesta med sjukdomen har antikroppar mot någon av proteinerna AChR, MuSK (5–8 %) eller LRP4 (några enstaka procent). Endast vid 10–15 % av fallen hittar de inte några antikroppar. I 10 % av fallen finns det ett samband med en tumör (tymom) på tymus, körtel som sitter bakom bröstbenet och är en viktig del av immunsystemet.

Årligen insjuknar 30 personer/ miljon invånare i Myastenia gravis och mellan 100 och 350 personer/ miljon invånare har sjukdomen. Den drabbar alla åldrar, men är vanligast i vuxen ålder och mer vanlig hos kvinnor än hos män. För de som har sjukdomsdebut innan 50-års ålder är kvinnor överrepresenterade. Detta beror på att våra könshormon är en påverkande faktor och sådant som en graviditet kan vara en utlösande faktor. För de som insjuknar efter 50-års ålder är däremot män överrepresenterade. Sjukdomen finns över hela världen, men vilken variant man drabbas av skiljer sig. Att insjukna innan 15-års ålder är vanligare i Ostasien, där upp mot hälften insjuknar innan denna ålder. MuSK-positiv myasteni är vanligare i södra Europa än i norra.

Symtom och subgrupper

För att klassificera vilken typ av (subgrupp) MG patienten har, ser man till vilken/vilka muskelgrupper som är drabbade, din ålder när du insjuknar (innan eller efter 50-års ålder), vilken typ av antikroppar du har och hur din tymus ser ut. En subgrupp är okulär­myasteni, där ögonmuskulatur som styr rörligheten och ögonlocken drabbas. De vanliga symtomen är då dubbelseende som varierar under dagen och hängande ögonlock som faller ner alltmer under dagens lopp. En annan subgrupp är generaliserad myasteni. Den drabbar övrig muskulatur i kroppen såsom till exempel muskulaturen i ansikte eller svalg som styr när du tuggar, sväljer och talar eller myasteni som drabbar armar, ben, bål och nacke.

Ungefär 15 % har den okulära varianten medan merparten, 85 % har en generaliserad myasteni. Det är vanligt att symtomen börjar i ögonen och i 50 % av fallen har patienten fått en spridning till övrig muskulatur efter ett år och hela 88 % har fått spridning efter två år. Efter denna tid är det ovanligare att det sprider sig utanför
ögonen, men förekommer.

Myasten kris

Muskeltröttheten kan ibland även sätta sig på andningsmuskulaturen och upp till 20 % av patienterna drabbas någon gång av andningspåverkan som blir så allvarlig att personen behöver intensivvård och respiratorbehandling. Detta tillstånd kallas Myasten kris (andningssvikt). I två tredjedelar av fallen kan man finna en tydligt utlösande orsak. Det kan bero på infektion eller blodförgiftning, feber eller lunginflammation som ibland beror på att personen råkat andas in mat eller liknande. Kroppslig stress såsom operation, trauma eller olycka kan också vara utlösande faktorer. En graviditet kan utlösa myasten kris och läkemedel i form av ny behandling, fel medicin som inte fungerar med din sjukdom, fel dos av acetylkolinesteras-hämmare (vid MuSKpositiv) eller på grund av botox­behandling.

Utredning

Vid misstänkt Myastenia gravis görs det en rad olika tester såsom:

• Uttröttbarhetstester. Under­sökning om musklerna är uttröttbara på ett onormalt sätt. Patienten får göra olika muskelansträngande övningar med ett flertal upprepningar för att läkaren skall se om patienten utvecklar en trötthet över tid eller om patienten håller sig lika stark under hela undersökningen.
• Antikroppstestning. Testar om patienten har någon av de antikroppar som nämndes tidigare. Främst testas om patienten har antikroppar mot acetylkolin receptorer eller MuSK-antikroppar i blodet.
• Ice-packtest. Om patienten har tydliga symtom med hängande ögonlock kan detta test användas. Läkaren lägger då en isbit på patientens ögonlock och låter den ligga kvar en kort stund. Om testet fungerar skall ögonlocket dras upp så att patienten ser bättre. Tensilontest. Läkemedlet Tensilon sprutas in i blodet för att se om patienten blir starkare.
• Neurofysiologiska tester. Dessa är en av de absolut viktigaste delarna i undersökningen förklarade Sara. Neurofysiologen sätter små elektroder över muskeln och skickar elektriska impulser till muskeln tätt efter varandra. Från en frisk muskel skickas samma svar genom hela undersökningen, medan en myastenipåverkad muskel ger en lägre signal redan från början och för varje gång ny signal skickas så blir svaret allt lägre. De kan då se en tydlig uttröttbarhet i muskeln. Efter detta görs även en single fiber EMG. De sätter då en nål på olika muskler för att lyssna på den elektriska signalen som kommer från muskeln. Testen visar om det finns tecken till en störd överledning av signalen mellan nerv och muskel.

När diagnos bekräftats undersöks om det finns en tumör på brässen som i sådana fall kan behöva opereras och behandlas.

Behandling

Efter detta tog Christopher ­Lindberg­ över och presenterade behandling. Behandling utgår från två huvudspår, symtomatisk- eller immunologisk. Den symtomatiska behandlingen mildrar muskulär uttröttbarhet här och nu, men påverkar inte sjukdomsförloppet på sikt. Den immunologiska behandlingen är sjukdomsmodifierande. Där är grundpelaren acetylkolin­esteras-hämmare.

Acetylkolin är den signalsubstans som nämndes ovan som frisläpps i synapsen från nervfiberänden till acetylkolinreceptorerna. Acetyl­kolinesteras är ett enzym som bryter ner acetylkolinet på acetylkolinreceptorerna så att nya impulser skall kunna skickas. Vid Myasteni bryts detta ner för snabbt och genom att hämma detta enzym kan acetylkolinet få chansen att vara längre på receptorerna. Detta ger större chans till att tillräckligt många acetylkolinreceptorer samtidigt nås av acetylkolin, vilket gör att muskeln kan dra ihop sig. Det är precis det som acetylkolinesterashämmaren Mestinon gör.

Mestinon är ett mycket effektivt läkemedel, men svårt att ställa in. Det går inte att förutse rätt dos, utan den måste provas fram förklarade Christopher. Vid för låg dos får patienten ingen effekt och vid för hög dos kan överdosering ske med muskelkramper och muskelsvaghet som följd. Doseringen kan också variera över tid för en och samma person beroende på hur svår sjukdomen är för tillfället. Det optimala dosintervallet brukar ligga på fyra timmar, med bäst effekt under andra timmen. Det är ett gott tecken förklarade ­Christopher om personen efter tre-fyra timmar börjar känna att effekten avtar, då vet man att ­patienten inte är överdoserad.

Christopher förklarade att en del blir så bra i sin sjukdom att de kunnat avsluta sin behandling av Mestinon. Han tryckte på att det finns de som blivit bra men som fortsatt med Mestinon i förebyggande syfte, vilket inte behövs. Skulle du behöva återuppta behandling kommer du åter få upp effekten.

Neostigmin (Synstigmin) är en snabbverkande medicin, där 15 mg motsvarar 60 mg av Mestinon. Effekten kommer efter 20 minuter och varar i två och en halv timma. Patienten kan antingen ha endast Neostigmin eller denna medicin som komplement vid behov. Christopher tog även upp Ventolin som är en astmamedicin. Detta ­läkemedel kan i låg dos i tablettform ge en bättre muskelfunktion och muskeluthållighet förklarade han.

Kolinerg kris

Denna kris kan uppkomma vid överdosering av Mestinon och kommer av att patienten av misstag råkar ta dubbeldos, vid upptrappning av medicinen eller vid en förbättring i sjukdomen men att patienten har en oförändrad dos. De vanliga symtomen vid lättare överdosering är diarré/magknip, ökade tårflöden/näsdropp eller slem i luftvägarna. Dessa symtom kan mildras med hjälp av läkemedlet Egazil, vilket är en magsårsmedicin. Denna påverkar inte muskelfunktionen utan endast överdoseringen.

Vid allvarligare överdosering kan patienten få muskelkramper i vader, händer och ansikte och blir det riktigt illa kan patienten behöva åka in akut med kolinerg kris. Patienten har då de ovannämnda symtomen för lättare överdosering plus svår lunginflammation och svaghet i muskulaturen, vilket kan bli så illa att den behöver intensiv vård. Om en patient får Egazil för de lättare symtomen tas den första varningssignalen för överdosering bort, vilket gör att patienten måste vara uppmärksam så att den inte får muskelkramper som kan leda till Kolinerg kris. Man bör ha respekt för Mestinon som är en mycket kraftfull medicin, som kan döda en muskelfrisk person, men också en myasteni patient om den överdoseras.

Immunologisk behandling

Valet av immunologisk behandling beror på vilken typ av MG du har. Christopher förklarade att en tymektomi, operation där tymus tas bort kan vara aktuell även för de patienter som har en frisk ­tymus. Denna operation är vanlig i Göteborg och görs på personer som är upp till 70-års ålder, förutsatt att de inte har någon annan svår sjukdom såsom hjärtinfarkt osv. I andra delar av landet är operationen inte lika vanlig och där går gränsen vid 50-årsålder. Effekten kan komma efter sex till tolv månader med full effekt efter två till fem år och är då bestående. Målet är att patienten efter två till fyra år skall kunna ha ett väl fungerande liv med endast lättare symtom, men alla patienter kan inte komma dit. Patienter med tymom behöver i regel ganska mycket immunologisk behandling genom livet förklarade han. Vid okulärmyasteni är förstahandsvalet Prednisolon (kortison). Tidigt fanns kortison, vilket ges i tablettform och tas till en början varje dag för att sedan glesas ut till varannan. Nackdelen är att patienten får en försämring till en början som kan hålla i sig upptill en vecka. Effekten kan komma efter två till åtta veckor men maximal effekt uppnås upp mot tre månader. Slutar patienten med medicineringen får många tillbaka symtom efter en till tre månader.

En del får i stället Steroid-pulser antingen via spruta eller i högdostablett-behandling. Andra får Imurel, vilket är ett cellgift som används för olika reumatiska sjukdomar. Fördelen med Imurel är att detta är ett immunologiskt relativt snällt cellgift. Detta tar tre till tolv månader innan det börjar ge effekt och har sedan en maximal effekt som håller i sig från sex till tolv månader. Han tog också upp Cell Cept som kan tas i stället för Imurel då denna är snällare mot magen. Sandimmun som används efter transplantationer för att motverka bortstötning av nytt organ togs också upp. Detta läkemedel kan ge effekt redan efter två till sex veckor och klassas därför som ett halvsnabbt preparat. Nackdelen är att det inte går ihop med andra mediciner, då de kan minska eller öka effekten av ­Sandimmun.

Prograf är en efterföljare till Sandimmun och dessa två är relativt lika.

Christopher talade vidare om Intravenös immunglobulin (IVIG) och Plasmaferes, vilka båda ges till svårt myasteni-sjuka som är inlagda på avdelning med myasten kris. Det sistnämnda preparatet är så effektivt att patienter som inte kunnat vare sig resa sig eller tugga/svälja på morgonen efter behandlingen själva kunnat gå till lunchrestaurangen och ätit på eftermiddagen. Nackdelen med dessa två mediciner är att de måste upprepas ofta, intravenös immunglobulin var sjätte till ­åttonde vecka och Plasmaferes ännu tätare och då i kombination med annan immunmodulerande behandling.

Rituximab togs upp, vilket från början var för Lymfom, men som nu används till en rad olika diagnoser. Effekt kommer efter två till åtta veckor och full effekt som håller i sig från sex månader och upp till två år. Nackdelen är att patienten under behandlingen har mycket låga nivåer av B-celler vilket gör den mycket infektionskänslig. ­Patienten får inte antikroppar, vilket ger väldigt liten eller ingen effekt av vaccination. Vid till exempel anti MuSK-positiv rekommenderas Rituximab.

Nya mediciner

Christopher förklarade att från 80-talet då det endast fanns kortison och Imurel, så finns nu många olika mediciner som kan behandla de flesta varianter av sjukdomen på ett mycket effektivt sätt och fler kommer. Christopher tog upp Eculizumab, vilken minskar nedbrytningen av cellmembranet i anslutning till ändplattorna. Han förklarade att de hittills aldrig har behövt använda detta läkemedel i Göteborg, då de inte haft så pass sjuka patienter som behövt detta. Han berättade att det utöver detta preparat även finns ytterligare tolv nya immunologiska preparat som är på studienivå, vilket ger hopp inför framtiden.

Caroline Persson
Kompassen, Råd & Stöd