MS och dess växlande ansikte de senaste 5 decennierna – en allt lindrigare sjukdom

World MS-Day, som uppmärksammas den 30 maj varje år, hölls i år den 26 maj med en föreläsning med Oluf Andersen, tidigare klinisk professor. Oluf gick i år igenom hur sjukdomen MS förändrats under de senaste 50 åren. Han gav oss en oerhört positiv bild av utveckling av MS-vården.

1970-talet

På 70-talet såg sjukdomen helt annorlunda ut jämfört med idag, förklarade Oluf. Du kunde då se många unga patienter med MS som hade svåra handikapp. På MS-mottagningen på Sahlgrenska var det på denna tid ganska stillsamt och mycket av arbetet utfördes av en läkare och en sjuksköterska. De patienter som var inlagda på avdelningen kom för diagnostiska utredningar eller för behandling av skov eller oäkta skov vid exempelvis urinvägsinfektioner. På denna tid fanns ingen långtidsbehandling för MS, men ibland behandlade vården akuta skov med injektioner av ACTH, vilket är ett hormon som får kroppen att producera kortison.

Oluf visade bild och talade om Tore Broman, som var professor på neurologen på Sahlgrenska mellan 1953 och 1978. Broman gjorde under sina år viktiga upptäckter inom sjukdomen, främst kring kopplingen mellan skada på blod-hjärnbarriären och MS. Han deltog tidigt i samarbetet med Göteborgs MS-förening och neurologisk handikappades riksförbund (nuvarande Neuroförbundet) där läkare från neurologen blev förtroendeläkare.

På 1970-talet gavs ingen medicin mot sjukdomen, men däremot började initiativ för rehabilitering tas. Oluf visade två anläggningar som båda uppkom i mitten av 1960-talet. Vintersol på Teneriffa som realiserades efter förslag från Broman med insatser bland annat från hans spanska läkarkontakter och svensk rehabiliteringsexpertis. Strannegården i Onsala, vilket var en donation till MS-föreningen (nuvarande Neuroförbundet Göteborg) från John och Dolores Johansson. Dessa anläggningar gav olika nivåer av rehabilitering för personer med bland annat MS.

Orsaken till MS var under 70-talet okänd men forskning pågick om det dynamiska förloppet (skov – progress) av MS, men också på epidemiologiska undersökningar för att se om det fanns yttre faktorer som påverkade och de fann tecken på detta. Oluf talade kring utbredningen av MS i världen och hur det skulle kunna förklaras både av ärftlighet och en yttre faktor, såsom infektion. Det gjordes migrationsstudier där de såg på hur flytt från hög- till lågriskområde påverkar risken för MS och om man drog med sig risken för att utveckla sjukdomen om man flyttade. Forskarna delade upp gruppen i två och såg på om det påverkade om personen flyttade innan 15–20 års ålder jämfört med efter. Studieresultaten visade att om personen flyttade efter 15–20 års ålder så tog man med sig risken för att senare drabbas av sjukdomen, medan om man flyttade innan så undkom man risken. Oluf förklarade att slutsatsen var att något i omgivningen påverkar kroppen och sätter igång processen mot MS redan under uppväxten.  1977 gjordes första konkreta upptäckten på ärftlighet för MS, nämligen att risken för MS har samband med vår HLA-typ, det vill säga vävnadstypen som annars är mest känd för att avgöra individens tolerans för transplantation. Många upptäckter har gjorts sedan dess, och man vet nu bland annat att den som har HLA-typ DR15 har 3 gånger ökad risk för att få sjukdomen.

1980-talet

Under 80-talet hade det fortfarande inte kommit någon långtidsbehandling för MS i Skandinavien. Däremot ute på kontinenten hade de börjat behandling med läkemedlet Imurel, vilket inte slog igenom i Skandinavien då den ansågs ha en tveksam effekt. Den enda laboratoriemetoden som fanns för MS-diagnostik var elektrofores på likvor (ryggvätskan), som visade utfällningar (”band”) av gammaglobulinet i ett elektriskt fält. Nu tillkom den bättre metoden som kallas agarelektroforesen och ersatte den äldre papperselektroforesen vilket underlättade diagnosticeringen av MS då känsligheten ökade från 75 % till 90 %.

Under detta årtionde pågick fortsatt forskning kring epidemiologiska orsaker till MS och kring förloppet. Nu för tiden vet man att en anledning till ökad risk för MS är mononukleos (körtelfeber), men på denna tid hade man inte lika goda kunskaper i epidemiologin kring sjukdomen. Sambandet mellan mononukleos och MS upptäcktes först 1988.[1]

Det gjordes djurmodeller (EAE, experimentell autoimmun encefalomyelopati) där man framkallade sjukdomar i hjärnan som var autoimmuna på liknande sätt som MS. Man kunde dra vissa slutsatser om sjukdomsförloppet i centrala nervsystemet trots att det man inte kunde undersöka hur MS började.

Under 80-talet såg de att antalet nysjuka ökade medan antalet dödsfall gick ner. Att siffrorna för antalet insjuknade i MS gick upp berodde sannolikt mest på att neurologerna blev bättre att diagnostisera sjukdomen och blev mer öppna för att berätta om MS-diagnosen förklarade Oluf.

1990-talet

Under 90-talet blev kunskapen bättre kring långtidsprognosen för MS. Oluf presenterade en studie gjord under denna period som visade att genom att se på en patients första skov, så kunde göteborgsforskare bedöma chansen för ett milt (och risken för ett allvarligt) förlopp de närmaste 25 åren. För de vars första skov gick tillbaka helt, hade endast hälften gått över i progression efter denna tid. Oluf förklarade att det är något i sjukdomstypen som redan från början antyder hur din sjukdomsutveckling kommer att se ut.

Under 90-talet kom också magnetkameran till Sverige, vilken varit minst lika betydelsefull som likvorprov (prov på ryggvätskan) för att kunna ställa diagnos och kartlägga inflammatorisk aktivitet i sjukdomen förklarade Oluf.

Det var under detta årtionde som genombrottet för behandling av MS kom. Efter stora läkemedelsprövningar fick de fram långtidsbehandling med beta-interferon. Den första beta-interferon (Betaferon) godkändes 1993 i USA och två år senare godkändes det även här i Europa. Efter detta kom det fler mediciner såsom Avonex, Rebif och Copaxone. Med hjälp av Rebif kunde läkarna på magnetkameran se en hela 80 %-ig minskning av MR-förändringar och skovfrekvensen minskade med en tredjedel per år. Dessa mediciner visade sig dock inte vara effektiva för personer med en sekundärprogressiv MS.

2000-talet

I slutet av 1990-talet kom det svenska MS-registret, vilket är ett nationellt, webbaserat register där läkare efter sina besök med MS-patienter för in aktuella kliniska fynd som omedelbart överförs till grafiska översikter över patientens sjukdomsförlopp, och till ett nationellt kvalitetsregister. Under 2000-talet växte detta register kontinuerligt, allt fler patienter registrerades och detta register har legat till grund för ett stort antal högkvalitativa vetenskapliga arbeten om MS. Med hjälp av detta register har läkarna bekräftat att sjukdomen verkar bli lindrigare med tiden och att färre och färre går över i sekundär progressiv sjukdom.

Under 2000-talet fick vi bättre diagnostik och bättre behandlingar. 2006 kom den andra generationens MS-läkemedel där Tysabri var först ut. Med hjälp av dessa läkemedel minskade skovfrekvensen markant. Med hjälp av magnetkameran kunde sjukdomen upptäckas tidigare och tiden från debut till diagnos minskade enligt en studie från 7 år till 7 månader.

Oluf visade en lång lista med mediciner som kom under detta årtionde och hur medicineringen gått framåt och blivit alltmer effektiv med tidens gång. Senare tillkomna mediciner minskade skovfrekvensen allt effektivare. Dessa studier är randomiserade dvs. det ingår en grupp som får ett läkemedel men även en testgrupp som får placebo. Utöver att skovfrekvensen gick ner hos alla testpersoner på grund av den effektiva medicineringen visade det sig överraskande att skovfrekvensen minskade i placebogrupperna från senaste läkemedelsprövningarna jämfört med placebogrupperna från de första läkemedelsprövningarna. Det resultatet visade att det fanns fler viktiga aspekter än medicineringen som påverkade att MS-patienterna över tid blev friskare under 2000-talet.

Oluf visade studieresultat där två grupper ingått, en med behandling från dag ett och en grupp som fick placebo under de första två åren av studien. Efter dessa två år sattes alla testpersoner på behandling. Resultatet visade att gruppen som började med placebo trots att det senare sattes på samma behandling ändå försämrades snabbare och dog tidigare än gruppen med aktiv behandling från början. Slutsatsen drogs då att ju tidigare det kan sättas in behandling, desto effektivare är behandlingen. Andra studier har bekräftat att behandling två år tidigare kan påverka hur du mår resten av livet, förklarade Oluf.

2010-talet

Oluf presenterade en uppföljning av Göteborgskohorten, vilken visade patienter som under åren 1950–1964 drabbades av MS och hur deras sjukdomsutveckling såg ut över tid under de följande drygt 50 åren efter första skovet[2]. Av dessa data kunde man avläsa att nästan 30 % inte hade gått i progression och därutöver ungefär 10 % (totalt 40 %) kunde ta sig fram utan käpp. Oluf visade också bilder från magnetkameraundersökning för denna grupp som inte gått i progression och alltså var relativt friska. Vissa var symtomfria, fast magnetkameran bekräftade MS-diagnosen efter närmare 50 år med sjukdomen.  

Under detta årtionde kunde forskarna se hur MS började bli en allt lindrigare sjukdom. Forskare började kunna kartlägga symtom som kunde ses som förstadier till sjukdomen upp till 10 år innan första skovet.

2017 blev det allmänt godtaget att använda ”band” av gammaglobulin i ryggmärgsvätskeprov i diagnoskriterierna (med en ännu bättre analys än agarelektroforesen som infördes under 80-talet) och det ersatte kravet på ”spridning i tid”. Det innebär att det inte längre var krav på att det förekommit symtom vid minst två olika tidpunkter, men för MS-diagnos krävs fortfarande tecken på skada i centrala nervsystemet från minst två olika områden, antingen med en klinisk neurologisk undersökning eller med magnetkamera.

Med hjälp av ryggmärgsvätskeprov kunde de även se neurofilament (nedbrytningsprodukter från nervsystemet) och kunde genom de fynden se på sjukdomsaktiviteten. Under detta årtionde forskades det även på om det gick att se neurofilament genom ett enkelt blodprov. Neurofilament finns i extremt små mängder i blodet men forskningen visade att det är möjligt att påvisa enstaka molekyler, vilket gör utvärdering av behandling oerhört mycket lättare och betydligt mindre smärtsamt för patienten. Ett blodprov är ju betydligt enklare och lättare att upprepa än en lumbalpunktion.

Det kom nya mediciner på marknaden såsom Rituximab och Ocrelizumab, vilka är bromsmediciner som riktar in sig på B-cellerna. Rituximab är nu den vanligaste medicinen i Sverige mot MS. Likaså kom under dessa år induktionsbehandlingarna såsom stamcellstransplantation och Cladribin. Idén med induktionsbehandling är att slå ut det gamla immunförsvaret (med autoimmun inriktning) och låta ett nytt immunförsvar (utan eller med mindre autoimmunitet) utvecklas.

 Under detta årtionde fann olika forskargrupper att de nya sjukdomsmodifierande MS-medicinerna kunde fördröja övergången till sekundär progressiv sjukdom. Göteborgsforskare studerade sannolikheten för att inte gå över i progressiv fas om man står på behandling. Oberoende på kön och allvarlighetsgrad vid debutsymtom, så visade resultaten tydligt att behandling i skovfasen fördröjer övergången till sekundär progression[3]. Studien jämförde obehandlade patienter i göteborgsmaterialet (debut 1950–1954) med behandlade patienter i svenska MS-registret (debut 1995–2017) med hänsyn till risken att få sekundär progression. Denna risk var tydligt lägre hos behandlade. Dessa resultat visade att redan de första sjukdomsmodifierande behandlingarna (beta-interferon och Copaxon) bidrog till att sjukdomen successivt blivit allt lindrigare, förklarade Oluf.

Hos patienter med MS är nivåerna av neurofilament hög som resultat av sönderfall av nervfibrer i hjärna och ryggmärg, och Oluf visade en graf föreställande dessa nivåer hos personer med sjukdomen och hos en testgrupp utan MS. Grafen visade tydligt att efter behandling med bromsmedicinen Tysabri, så sjönk nivåerna hos de med MS drastiskt och hamnade på samma nivåer som hos testgruppen. Dessa resultat var ett viktigt genombrott av en göteborgsmetoden som nu används över hela världen, menade Oluf[4].

Den första studien som visade effekt på patienter med primär progressiv sjukdom utfördes med läkemedlet ocrelizumab (Ocrevus). Den publicerades 2017 och resultatet visade på en måttlig minskning i progression på ett steg i EDSS-skalan (som visar nedsättning av neurologisk funktion i 20 steg) med 6 % (från 39 % till 33 %). Minskningen var tydligast hos patienter vars magnetkamerabild visade inflammation.

2020-talet

2020/2021 började man behandla sekundär progressiv MS med Siponimod, efter att det visade sig att behandlingen minskade försämringstakten med 21 % på patienter med sekundär progression och en aktiv inflammatorisk bild.

Oluf förklarade att det nu skett mycket som ger forskarna en betydligt sannare bild av sjukdomen MS. Bland annat har vi, och kommer med hjälp av tidigare och bättre diagnostik få, allt fler lindriga fall av MS. Likaså har det tidigare skett en del feldiagnostik tidigare som gjort att andra allvarligare sjukdomar som exempelvis NMO (Neuromyelitis optica) blandats ihop med MS och gett en felaktig bild, vilket vi nu undgår med förbättrad diagnostik.

Sammanfattningsvis har mer effektiva bromsmediciner under skovfas kunnat fördröja övergång till sekundär progression, och vi kan nu behandla personer med primär progressiv och sekundär progressiv MS. Tack vare alla framsteg som gjorts kan man nu fastställa MS-diagnosen tidigare, vilket medför tidigare behandling och minskad risk för progression. Den samlade effekten är att vi knappast längre ser yngre med svåra MS-handikapp.

Riskfaktorer såsom D-vitaminbrist och rökning, även genetiken, gäller förvisso mer risken för att få sjukdomen, medan effekten på förloppet fortfarande är under utredning, Men baserat på riskfaktorer finns redan planer på att behandla MS före debuten, även baserat på magnetkamerafynd. Oluf talade om sådant som kan vara andra möjliga bidrag till att MS blivit lindrigare. Behandlingserfarenheten på våra mottagningar, MS-registret och välorganiserade MS-team med rehabilitering baserad på MS-sjuksköterskor, fysioterapeuter, arbetsterapeuter, neuropsykologer, kuratorer som kan hjälpa patienten. Medvetenhet om betydelsen av fatigue och likaså bättre allmänmedicinskt omhändertagande.

Oluf gav en mycket intressant föreläsning som visade på oerhörda framgångar och en ljusare framtid för de som drabbats och kommer att drabbas av sjukdomen MS.

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

[1] Christopher Lindberg, Oluf Andersen, Björn Runmarker, Anders Vahlne: Relationship between multiple sclerosis and infectious mononucleosis. Acta Neurologica Scandinavica 1988

[2] Helen Tedeholm. Bengt Skoog, Oluf Andersen et al.: The outcome spectrum of multiple sclerosis: disability, mortality, and a cluster of predictors from onset. Journal of Neurology 2015

[3] Helen Tedeholm, Jan Lycke, Oluf Andersen et al. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Multiple Sclerosis Journal 2013

[4] Martin Gunnarsson. Clas Malmeström, Jan Lycke et al.: Axonal Damage in Relapsing Multiple Sclerosis is Markedly Reduced by Natalizumab. Annals of Neurology 2011