Forskning och utveckling för covid-19 utmanar vår gemensamma förmåga att snabbt utveckla säkra och effektiva läkemedel. Sverige är genom medlemskapet i EU en del av den europeiska gemensamma godkännandeprocessen för läkemedel och det finns ett allmänt intresse av att vi bör kunna bidra till kliniska studier för att säkerställa patienters tillgång till effektiva och säkra behandlingsalternativ med minsta möjliga fördröjning.

Utmaningen vilar hos flera parter samtidigt och det tas till drastiska metaforer för att förtydliga allvaret. Enligt vetenskapshistorikerna Allan Brandt och Alyssa Bothello vid Harvard, så bör vi undvika att kalla detta en perfekt storm eftersom det leder tankarna till ett passivt förhållningssätt ([1] N Engl J Med 2020; 382:1493-1495). Epidemier är inte enbart en effekt av naturens nycker utan de är också en effekt av mänsklig aktivitet både när det gäller hur epidemin uppstår och hur den begränsas. Deras budskap är att vi bör utnyttja den pandemin så att vi förbereder oss för nästa. Det forskande företaget har att utifrån befintlig kunskap och givna regulatoriska ramar både utveckla dokumentation och förbereda produktion, myndigheterna behöver balansera lagstiftning och snabbhet i hantering och vården är en absolut oundgänglig partner för att genomföra kliniska studier i en situation där den är under monumental belastning. Principerna är inte på något sätt nya, men förmågan till effektiv samverkan ställs nu på prov.

Stora förväntningar

Förväntningar uttrycks för att läkemedlen ska göras tillgängliga utan krångliga godkännandeprocesser. Läkemedel som redan finns på marknaden för behandling av andra sjukdomar kan – i mån av tillgängliga leveranser – användas för behandling av covid-19. Förväntningar finns också kring att helt nya läkemedel borde godkännas med begränsade kliniska underlag. Självfallet vill vi alla att patienter som riskerar att dö ska kunna behandlas, men vi behöver tillsammans ta ställning till om vi gör patienterna en tjänst genom att ta till osäkra genvägar. Mot detta står det nakna faktum att patienterna som drabbas inte har möjlighet att vänta och sannolikt är många av dem beredda att sträcka sig efter varje möjligt halmstrå. Behandlingen kan ju fungera och alternativet är sämre. Det finns dessutom rapporter om att läkemedel som nu skiftas över – eller hamstras – för användning mot covid-19 inte blir tillgängliga för patienter med ”etablerade” sjukdomstillstånd. Ett sådant exempel är patienter med Lupus (SLE) som riskerar att stå utan väl fungerande behandling med hydroxyklorokin.

Vi kan konstatera att Sverige utifrån tidigare uttalade ambitioner om vård i världsklass bör ha en aktiv hållning när det gäller att medverka i en högkvalitativ och skyndsam utveckling av nödvändiga behandlingsalternativ. En grundläggande framgångsfaktor är här att vi har redan etablerade forskare som har och ges tillgång till resurser och kompetenser. Det finns inom området starka kompetenscentra i Sverige som har lång erfarenhet av klinisk virusforskning, centra som gör oss väl positionerade för ett sådant engagemang. Vi ser till exempel att Regeringen utsett Soo Aleman vid Karolinska Sjukhuset som samordnare i den av WHO initierade kliniska studien som syftar till att pröva flera olika behandlingsalternativ i en tillräcklig skala för att kunna skapa konklusiva evidens. Vi ser också hur Läkemedelsverket och Etikprövningsmyndigheten gör sitt yttersta för att ge tillstånd till kliniska studier – mindre än ett dygn respektive ambitionen om hantering inom en vecka blir något av ett svenskt världsrekord.

Möjligheter att ge patienter tillgång

Olika alternativa vägar kan prövas och är inte nödvändigtvis ömsesidigt uteslutande. Kraven på regulatoriskt godkännande utan tillräckliga data står i konflikt med principer om tillräcklig evidens för beslut om en fullskalig tillämpning i klinisk praxis. Ett formellt godkännande utgår ifrån risken i förhållande till nyttan. Vid svår sjukdom med potentiellt dödlig utgång och där det saknas godkända alternativ accepteras en högre risk. Det finns ett antal möjligheter för patienters tillgång till läkemedelsbehandling som regleras i lagar och förordningar:

-Kliniska läkemedelsstudier ger patienter möjlighet att erbjudas behandling samtidigt som väl designade studier kan bidra till kunskapsgenerering och framtida evidens. Här krävs godkännande både ifrån Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden.

-Licensförskrivning kan tillämpas för namngivna patienter när ett läkemedel som finns godkänt någonstans i världen. Den behandlande läkaren ansöker via apotek för en licens som beviljas av Läkemedelsverket.

-Beredskapslicens kan utfärdas för smittskyddsläkemedel ger möjlighet att behandla patienter och samtidigt bidra till minskad smittspridning. En sådan beredskapslicens beviljades den 11 mars för det antivirala medlet remdesivir.

-Compassionate use programs är ytterligare ett alternativ där förutsättningarna är at det finns ett uttalat medicinskt behov och tillfredställande dokumentation om effekt i förhållande till risk. Här ställs krav på företaget bakom produkten när det gäller uppföljning och säkerhetsövervakning.

-Fri förskrivningsrätt gäller med särskilt ansvar för den behandlande läkaren vid förskrivning av läkemedel som redan är godkända för användning vid annan sjukdom. När det sker i större skala bör det i enlighet med Läkemedelsverkets policy ske inom ramen för klinisk studie. Malarialäkemedlet hydroxyklorokin och antiinflammatoriska läkemedel som används för behandling av reumatisk sjukdom är två covid-19 relaterade exempel där kunskapsläget snabbt kan förändras allt eftersom forskningsresultat kommer fram och erfarenhet byggs upp.

Det florerar ett flertal relaterade begrepp i relation till möjlighet att behandla innan godkännande. Här finns delvis olika benämningar för samma koncept i Europa och i USA. Licensförskrivning och compassionate use programs är en del av det som kallas ”early access”. Den amerikanska lagstiftningen talar om Named Patient Use – vilket motsvarar licensförskrivning. Där finns också Early Access Programs och Emergency Use Authorization som motsvarar CUP och beredskapslicens.

Det handlar inte bara om regulatoriska möjligheter för att patienten ska få tillgång till behandling. För att kunna ta tillvara på de möjligheter som ges behövs också tillgång till själva läkemedlet. Och det är något som också kan vara utmanande. Produktion av redan godkända läkemedel efterfrågas i helt nya volymer i en global marknad. Produktion och distribution av ännu ej godkända läkemedel kräver både tillverkningskapacitet och formella klartecken för att kunna skeppas till närmaste sjukhus eller apotek.

Vi måste dokumentera

Oavsett vilka verktyg vi tar till för att patienter ska få tillgång till behandling så bör det alltid göras så att användningen dokumenteras. En utbredd användning utan vetenskapligt förhållningssätt kan medföra risker åt båda håll, det vill säga att läkemedlen ger mer skada än nytta samtidigt som vi aldrig får ett väl underbyggt besked eller att vi genom inkonklusiva studier som är för små, mäter fel saker eller inkluderar alltför sjuka patienter inte låter oss dra rätt slutsatser. Det kan finnas en mängd god vilja som blir förfelat genom utbredd användning utan forskning. Samtidigt kan forskningens krav på hur man tolkar evidens vara oacceptabelt långsamma eller alltför resurskrävande. Genom smarta samarbeten kan vi både undvika att läkemedel med negativ nytta/risk-balans får omfattande användning och bidra till att utveckla bra kunskapsunderlag för vilken patient som är betjänt av vilken behandling. En slags kombination av ”do no harm” och att inte kasta ut barnet med badvattnet.

Utifrån ett patientperspektiv behöver vi göra både och. Dagens patienter har inte lyxen att kunna vänta och patienter i allmänhet har rätt att kräva att det finns väl underbyggd evidens bakom de behandlingar som vården erbjuder. Vi vet också utifrån tidigare erfarenheter, som till exempel AIDS/HIV-eran att de regulatoriska och vetenskapliga verktygen kan uppdateras. Möjligheterna till beredskapslicens och compassionate use programs har utvecklats utifrån sådana patientbehov. Vi kommer sannolikt att få se ytterligare utveckling i kölvattnet av covid-19.

Dag Larsson, sakkunnig på LIF, apotekare med över 30 års erfarenhet från den forskande läkemedelsbranschen.