Nya genetiska fynd kan förklara orsaken till sporadisk ALS

Pressmeddelande från ALS forskargruppen vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus:

ALS är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som drabbar motorneuron i hjärna och ryggmärg. Endast en mindre andel av patienterna har en identifierbar ärftlig mutation (kan testas på ett blodprov), medan bakgrunden till majoriteten av fallen – sporadisk ALS – till stor del varit okänd. Den aktuella studien har haft som mål att undersöka om somatisk mosaisism, det vill säga genetiska förändringar som uppstår i enskilda celler under individens livstid, kan bidra till sjukdomsutvecklingen.

Avancerad genetisk analys av hjärnvävnad

I studien ingick vävnadsprov från hjärnbarken från 13 patienter med sporadisk ALS sjukdom, 5 patienter med ärftlig familjär ALS-sjukdom och 6 personer med andra sjukdomar.

Med hjälp av omfattande DNA-sekvensering av ALS-associerade gener identifierades en signifikant ökning av somatiska mutationer i sporadisk ALS, men inte hos patienter med familjär ALS med känd monogen orsak. DNA analys av blodprov från de samma patienter visade inga förändringar i de gener som var muterade i patienternas hjärnor.

Alla 13 patienter med sporadisk ALS hade anmärkningsvärt minst två sådana mutationer och oftast i två olika sjukdomsanlag. Vanligast förekommande var loss-of-function mutation i sjukdomsgenen FUS (Fused-in-Sarcoma) som fanns hos nästan alla 13 patienter och enstaka patienter hade t o m två mutationer i FUS genen. Andra gener som var muterade var bland annat TBK1, NEK1, VAPB och MAPT och en vanlig kombination var en FUS mutation plus en mutation i TBK1.

Excitatoriska neuron särskilt påverkade

För att kartlägga vilka celltyper som drabbas analyserades även single-cell RNA-sekvenseringsdata från hjärnbarken. Resultaten visade att somatiska mutationer förekommer i högre grad i s k excitatoriska nervceller jämfört med andra celltyper, särskilt hos patienter med sporadisk ALS. Detta stärker hypotesen att sjukdomsinitiering sker i nervceller och pekar ut excitatoriska neuron som en potentiell utgångspunkt för den patologiska processen.

– Våra resultat tyder på att även genetiska förändringar som bara finns i en begränsad del av hjärnans nervceller kan räcka för att starta sjukdomsprocessen, säger Prof. Peter Andersen.

Betydelse för framtida ALS-forskning

Studien ger stöd för en modell där sporadisk ALS delvis kan orsakas av ackumulering av somatiska mutationer i motorisk hjärnbark. Studien ger därmed ny förståelse för varför ALS uppstår och varför sjukdomsförloppet kan skilja sig så mycket mellan olika individer. Studien är den första av sin art och den första som ger en molekylär-biologisk förklaring till sporadisk ALS.

Nya möjligheter för framtida behandling

Även om denna DNA analys metoden idag enbart kan utföras på särskild tillvaratagen obduktionsvävnad, kan upptäckten få stor betydelse för framtida diagnostik och behandling. Om somatiska mutationer i hjärnans celler i framtiden kan identifieras hos levande patienter, till exempel via blodprov eller ryggvätskaprov, skulle det på sikt kunna öppna för mer individanpassade och genriktade terapier – även för patienter utan nedärvd ärftlig ALS. Av särskilt intresse vill vara att testa läkemedel som inverkar på FUS genen har effekt på patienter med sporadisk ALS sjukdom. Sedan 2022 testas på Norrlands universitetssjukhus ett genterapi läkemedel (ION363) på patienter med nedärvt mutation i FUS genen som del i en stor internationell studie. Om ION363 kan ha effekt på patienter med sporadisk ALS sjukdom är f n helt okänd och behöver utvärderas i en ny läkemedelsstudie.

Bakgrund

Det finns många typer ALS sjukdom med olika orsak. 1993 identifierades genförändring (mutation) i DNA-genen för proteinet SOD1 som orsak till 2-5% av all ALS sjukdom. Senare har ytterligare 52 olika ALS gener identifierats hos patienter, men fortfarande är etiologin (orsaken) till merparten av ALS okänd och kallas då sporadisk ALS (sALS). Mycket forskning pågår för att hitta sjukdomsorsaken hos dessa. ALS sjukdomsbilden är snarlik mellan patienter med sALS och patienter med mutation i några av de 53 sjukdomsgener som har hittats hos patienter med ärftlig familjär ALS sjukdom (fALS). Forskare har länge sökt efter en gemensam biologisk nämner mellan sporadisk och familjär ALS sjukdom.

ALS forskargruppen vid Umeå universitet och NUS bildades 1992 och sedan 1993 har forskargruppen insamlat forskningsblodprov från ALS patienter från hela Sverige (och tidigare hela Norden). Omfattande molekylärbiologiska och genetiska analyser har utförts och flera ärftliga sjukdomsanlag har identifierats hos patienter med familjär ärftliga ALS sjukdom.

På initiativ från anhöriga till en patient i Västerbotten initierades 1993 ett obduktionsprojekt för att studera förändringarna i nervsystemet hos patienter med olika typer av ALS sjukdom. Med godkännande från Etikprövningsmyndigheten kan patienter donera sin kropp till medicinsk forskning om ALS och ALS-associerade sjukdomar. En viktig kunskapsvinst vi har fått är att flera typer av ALS sjukdom är starkt kopplad till en rad andra sjukdomar. Sedan 1993 har cirka 180 sådana obduktioner utförts på patienter från hela Sverige. Det är vävnad från 18 av dessa patienter som har studerats i detta projekt.

Projektet har utförts med stöd från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, ALS-Fonden, Hjärnfonden, Neuroförbundet, Vetenskapsrådet, Bertil Hållstens stiftelse, Region Västerbotten, Umeå universitets Insamlingsstiftelse, Fort Knox Välgörenhetsstiftelse, Olsson & Olssons Välgörenhetsstiftelse.

Referens: Somatic gene mutations in the motor cortex of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.
BRAIN 2025 December 11, Online ahead of print. PMID 41378777.

Medverkande forskare i Sverige är lektor docent ALS-läkare Karin ME Forsberg och professor, docent, överläkare i neurologi Peter M Andersen, båda vid neurologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus (NUS), Region Västerbotten och Institutionen för klinisk vetenskap, neurovetenskaper, medicinska fakulteten, Umeå universitet. Huvudansvarig forskare är professor Jochen H Weishaupt, Ulm universitet och professor Lena Voith von Voithenberg, Heidelberg universitet.

Kontakt för ytterligare information:

Peter Andersen, peter.andersen@umu.se

Karin Forsberg, karin.forsberg@umu.se